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肿瘤转移是癌症患者的主要死亡原因。许多实体瘤在挑选新的家园进行转移时，往往倾向于选择特定器官作为转移目标，即所谓的器官特异性转移，比如肺部是乳腺癌最常见的转移目标之一。
逃离的乳腺癌细胞究竟看上了肺部哪一点，如此钟情于移民到肺部？
重庆医科大学柳满然团队的最新研究给出了答案，原来是有肺部原住民在夹道欢迎乳腺癌细胞。论文于近日发表在《癌症通讯》期刊上。
他们在肺部微环境中鉴定了三种与肿瘤相关的成纤维细胞亚型，发现它们的表达特征随着肺转移的进展而变化。其中，表达TDO2的基质成纤维细胞（MFs）在调控乳腺癌肺转移过程中起着关键作用，能够通过产生犬尿氨酸帮助游离肿瘤细胞（DTCs）抵抗铁死亡，并引起T细胞功能障碍，从而促进肿瘤细胞的生存和免疫逃逸。通过靶向这些细胞可以显著减少肺转移和改善免疫反应。
论文截图
成纤维细胞是肺微环境中的主要细胞。
在这项研究中，柳满然团队首先利用小鼠实验发现，随着乳腺癌向肺部转移的进展，肺部的成纤维细胞逐渐获得促进转移的特性，且伴随着细胞外基质的重塑，这是肿瘤转移微环境的标志性特征。
接下来，研究团队使用单细胞RNA测序分析识别了三种肺成纤维细胞亚型，分别为基质成纤维细胞（MFs）、肌成纤维细胞1型（MyoF1）、肌成纤维细胞2型（MyoF2）。
MFs主要表达与细胞外基质相关的基因，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素蛋白多糖，以及高表达Cxcl12、Il6、C3等多种炎症趋化因子和补体基因，提示MFs可能在免疫调节中发挥作用；MyoF1和MyoF2主要表达与肌肉收缩和血管生成相关的基因。
鉴定了3种肺成纤维细胞亚型
他们还观察到，在不同的乳腺癌转移阶段，成纤维细胞亚型的组成发生着动态重塑。MFs在乳腺癌的所有阶段中占据主导地位，MyoF1的占比在肺部形成初级微小转移灶的阶段逐渐增加，MyoF2的占比在转移发生前逐渐增加并在后续阶段减少。
很明显，肺部成纤维细胞参与了乳腺癌转移。但摆在面前的有三种成纤维细胞亚型，究竟是谁在为游离的乳腺癌细胞狠狠卖命，还需要继续追责。
研究团队通过流式细胞术去除了免疫细胞的干扰，以便更好地捕捉肺部转移灶中游离肿瘤细胞与肺部微环境细胞之间的相互作用。
分析结果显示，MFs是与肿瘤细胞相互作用最密切的细胞类型，且MFs水平高与乳腺癌患者肺转移后的生存率降低密切相关。使用条件性敲除小鼠模型选择性消耗MFs，可以观察到这些小鼠的肺部转移负担显著减少，生存期显著延长，表明MFs在促进转移形成中起关键作用。
MFs与乳腺癌肺转移患者生存相关
进一步研究表明，乳腺癌肺转移微环境中，相较于其他两种类型肺成纤维细胞，色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）仅在MFs中特异性高表达，且TDO2催化色氨酸代谢生成犬尿氨酸（KYN）的过程在MFs中高度活跃。
研究团队发现，MFs利用TDO2为乳腺癌的肺转移完成了里呼外应。一方面，高表达TDO2的MFs将犬尿氨酸分泌到肺转移微环境中，可以上调DTC中铁死亡调控因子FTH1的表达，降低DTC细胞内二价铁离子的积累，从而增强游离肿瘤细胞对铁死亡的抵抗；另一方面，MFs分泌的犬尿氨酸还能够作用于浸润T细胞，促进T细胞功能障碍，并阻止T细胞进入转移灶，形成了免疫抑制的“冷肿瘤”微环境，帮助DTCs逃避免疫系统攻击。
机制
使用TDO2抑制剂（680C91）或者敲除基因表达，可以显著减少游离肿瘤细胞对铁死亡的抗性，部分恢复T细胞的杀伤能力和减少肿瘤的免疫逃逸，并降低乳腺癌小鼠的肺部转移负担。但是乳腺癌小鼠的肝脏、骨和脑转移负担没有显著变化，表明MFs-TDO2信号通路介导的促肿瘤转移作用在肺部具有特异性。在乳腺癌患者中，肺部表达较高水平的TDO2与肺转移风险增加及预后恶化有关。
这项研究描绘了乳腺癌肺转移微环境中的成纤维细胞亚型，揭示MFs及其表达的TDO2是肺部“吸引”游离乳腺癌细胞的罪魁祸首，或成为针对性治疗乳腺癌肺转移的有效靶点。
参考文献：
[1]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12608
本文作者丨张艾迪
