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今天的癌症相关科研里，“连续剧”一样的情况可真不少，还记得奇点糕们不久前提过，肝细胞癌（HCC）微环境里有一群以趋化因子受体CX3CR1阳性为特征，被肝星状细胞募集而来、抑制CD8+T细胞抗癌功能的“坏”巨噬细胞吗？它们的最新罪证这就来了！
近日，浙江大学医学院附属第一医院徐骁团队在Cancer Immunology Research期刊发表的最新研究成果显示，受免疫系统攻击的肝细胞癌（HCC）细胞，会分泌前列腺素E2（PGE2）使CX3CR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）转变为促癌表型，而后者会分泌白介素-27（IL-27）诱导CD8+T细胞耗竭，因此可将CX3CR1+TAMs作为增敏HCC免疫治疗的打击目标。
论文首页截图
基于此前学界的各种研究成果，浙大团队本次研究可以说是“直扑”CX3CR1+TAMs，使用接受PD-1抑制剂治疗的HCC小鼠模型，研究者们发现在免疫治疗启动后，HCC微环境内的TAMs数量会快速增加，至治疗第14天时已占全部肿瘤浸润免疫细胞的23.1%，是对照组占比的约1.8倍（12.3%），且CX3CR1+TAMs亚群的富集最为突出。
虽说基因集富集分析（GSEA）显示，这些CX3CR1+TAMs的代谢更为活跃，也存在抗原呈递、细胞因子信号等适应性免疫相关过程的基因表达上调，但没有它们对免疫治疗才很重要：研究者们使用抗CX3CR1单抗进行针对性清除后，伴随着CX3CR1+TAMs的数量大减，小鼠肿瘤也显著缩小，浸润到肿瘤的CD8+T细胞大增，显然是它们主导了这场“翻身仗”。
随之而来的下一个问题就是，既然清除CX3CR1+TAMs能显著增加浸润到肿瘤的CD8+T细胞，那CX3CR1+TAMs此前是怎么将CD8+T细胞拒之门外的呢？
研究者们首先对比了微环境中的CX3CR1+TAMs和CX3CR1-TAMs，发现CX3CR1+TAMs分泌的IL-27明显更多；共培养实验则证实，CX3CR1+TAMs具有上调CD8+T细胞免疫检查点分子TIM-3表达，下调对T细胞功能有关键影响的细胞因子（TNF-α、IFN-γ）的能力，而直接外源性加入IL-27，也足以使CD8+T细胞的功能被显著抑制。
CX3CR1+TAMs可通过分泌IL-27抑制CD8+T细胞功能
进一步分析（巨噬细胞Winn assay）显示，巨噬细胞过表达CX3CR1是因，随后上调IL-27分泌和发生表型转变是果，它们也确实加剧了HCC免疫微环境的抑制性。那么，导致CX3CR1+TAMs化身促癌帮凶的上游机制又是什么呢？研究者们发现，IFN-γ、白介素-4/13处理乃至乏氧状态都不是原因，但癌细胞培养上清液却可以诱导CX3CR1过表达。
更有意思的是，如果把常规癌细胞培养上清液，换成刚刚被CD8+T细胞攻击过的癌细胞培养上清液，巨噬细胞的CX3CR1表达上调就更显著了，原来癌细胞这是想办法给自己解围吗？研究者们分析了上清液中的癌细胞代谢物成分，由此揪出了PGE2这个关键调控节点，并证实外源性向巨噬细胞补充PGE2，就足以起到与加入IL-27一样的效果。
PGE2可上调CX3CR1表达，使此类TAMs转向促癌表型
而要说针对PGE2的方法，现成的简直不要太多，比如好多种非甾体抗炎药（NSAIDs），不就能阻断负责生成PGE2的环氧合酶-2（COX-2）么？研究者们选用了新一代药物塞来昔布进行实验，轻松达到了击退CX3CR1+TAMs、挽救CD8+T细胞以增敏HCC免疫治疗的目标，这无疑为研究成果的后续转化铺平了道路。
参考文献：
Xiang X, Wang K, Zhang H, et al. Blocking CX3CR1+ Tumor-associated Macrophages Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma[J]. Cancer Immunology Research, 2024.
本文作者丨谭硕
