发现逆转瘫痪的关键神经元
Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region
Science
2023.09.25
Mark A. Anderson
文章摘要
大脑通过脊髓投射神经元控制几乎所有的身体功能，脊髓负责将大脑的指令信号传递到躯体各个部位。脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）后，下行通路受到破坏，导致感觉、运动和自主神经功能障碍。脊髓损伤位置、程度不同，躯体障碍则出现显著的异质性。脊髓部分损伤后，身体经历短暂的瘫痪，部分神经元能够跨过损伤部位，并自然修复运动功能；然而，脊髓完全损伤后，自然修复无法发生，导致不可逆功能障碍。因此，如何治疗完全脊髓损伤一直是医学界的重大难题。
2023年9月25日，洛桑联邦理工的团队在《Science》上发表最新题为Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region的研究论文。该研究发现脊髓完全损伤后恢复运动功能的关键神经元，通过注射各类神经营养因子，刺激这类关键神经元轴突再生，直到与腰椎上能够控制行走的区域连接后，恢复完全性脊髓损伤导致的运动功能障碍。
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结果一：鉴定控制运动的关键神经元
在不完全脊髓损伤模型（Unilateral spinal cord hemisections）中，通过腰锥脊髓注射AAV2病毒，逆行追踪损伤后轴突投射到腰椎下肢运动区域的神经元。随后，采用snRNA-seq技术，通过转录组分析将这类神经元命名为SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar （图1），（后文缩略为SC神经元）。
图1:病毒逆行追踪鉴定出SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar神经元。
SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar神经元胞体处于脊髓中胸段，其轴突延伸到脊髓腰段，在不完全脊髓损伤恢复过程中转录组扰动最大的神经元亚群。另外，从神经解剖结构角度，这类神经元与脊髓腰段神经元存在功能连接，使得来自脊髓上游神经指令能够通过脊髓损伤面传递到脊髓腰段的运动神经元（图2）。
图2: SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar神经元连接特性。
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结果二：脊髓完全损伤模型中，诱导神经元再生并恢复运动功能
脊髓完全损伤后，几乎没有轴突的生长（图3）。该团队研究人员前期发表在《Nature》上的研究表明：完全脊髓损伤后，通过递送含有神经营养因子的生物凝胶，能够诱导神经元轴突生长并跨越损伤面，但是依然无法逆转瘫痪表型。因此，研究人员推测在脊髓断裂面的另一侧必然存在固有投射目标区域，只有当其轴突正确地与这片区域连接时，才能真正是实现脊髓损伤修复，并恢复运动功能。
图3:脊髓完全横断后后轴突无法再生
为了实现脊髓完全损伤后SC神经元轴突的长距离定向再生，研究人员在前期生物材料的基础上开发了一种基因疗法。由于观察到SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar神经元胞体表达GDNFr（图2B），所以研究人员通过慢病毒递送神经营养因子（GDNF），以类似趋化诱导的方式诱导SC神经元轴突的长距离定向再生并与其固有投射目标区域的神经元重新建立连接（图4）。
图4:慢病毒递送神经营养因子（GDNF）后诱导神经元轴突再生，并接收上游神经元的信号传导。
研究人员开展脊髓完全损伤后瘫痪小鼠SC神经元定向再生诱导，研究结果表明在治疗4周后，90%小鼠的后肢运动功能出现实质性恢复。虽然没有完全恢复到正常小鼠的水平，但与不完全脊髓损伤小鼠的运动能力相当（图5）。
图5:完全性SCI模型中，诱导神经元再生后运动功能的恢复。
结果讨论
创新性
该研究鉴定出再生的特定神经元轴突，揭示这些轴突必须重新连接到它们的固有投射目标区域，才能真正修复脊髓损伤并恢复运动功能。最后，通过使用营养因子趋化性诱导神经元长距离定向再生到目标区域，逆转了脊髓完全性损伤导致的瘫痪。
分析讨论
该研究中的脊髓完全损伤部位为T13，使T7和T12之间的关键神经元胞体得以保留，才能实现运动功能恢复。然而，在临床上脊椎损伤部位通常不可预测，若损伤部位导致脊髓中段的关键神经元胞体丢失，也可能无法实现运功功能恢复。
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作者丨周思雨
审稿丨杨树广、周峰泉
推文编辑 | 余滋恺
