Cell
2023.11.22
Isaac M. Chiu | Harvard Medical School
研究背景
皮肤是生物体与外界环境之间的主要屏障，皮肤创伤是病原体入侵机体的重要途径。在皮肤屏障健康情况下，定植在皮肤中的微生物如金黄色葡萄球菌无法突破屏障造成皮肤感染。然而，特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)患者具有反复发作的剧烈瘙痒症状，并且90%特应性皮炎患者皮肤局部驻留高丰度的金黄色葡萄球菌。皮肤瘙痒感受器是调节瘙痒和挠痒欲望的背根神经节（Dorsal root ganglia，DRG）感觉神经元。目前已经发现的引发瘙痒的机制有多种，涉及组胺等多种痒原，以及免疫细胞、神经细胞等多种细胞类型的参与。尽管对瘙痒的机制研究非常多，但仍然有很多瘙痒的问题仍未解决。研究团队由此提出科学假说：皮肤上的金黄色葡萄球菌是否“主动采取“了某种策略，利用皮肤中的感觉神经元末梢传递瘙痒症状，从而诱发宿主持续的抓挠行为，造成皮肤屏障损伤，最终导致机体感染？
/// 01
皮肤表面的金黄色葡萄球菌暴露可以引起瘙痒和痒觉异化反应
/// 02
Agr细菌数量感应系统控制的丝氨酸蛋白酶V8直接引发了皮肤瘙痒
PAR1介导V8蛋白酶引起的神经元激活和瘙痒
V8蛋白酶是如何激活痒觉感受器的呢？以往研究显示，蛋白酶激活受体（PAR）家族表达于痒觉神经元，其活性与瘙痒密切相关。PAR家族是G蛋白偶联受体，蛋白酶水解切割其胞外氨基末端诱导受体激活，从而导致配体介导的神经元活化。酶活实验显示V8蛋白酶降解底物为PAR1而非PAR2/4，同时质谱分析显示PAR1的细胞外N端存在10个V8蛋白酶切割位点。钙成像进一步显示，V8蛋白酶无法诱导PAR1编码基因F2r突变小鼠的神经元钙离子信号，表明V8蛋白酶通过PAR1依赖的方式激活感觉神经元。此外，PAR1拮抗剂Vorapaxar则显著减少了金葡菌暴露和V8蛋白酶处理引起的小鼠瘙痒和痒觉异化行为。
结果讨论
在神经科学研究中，传统研究通常认为人体神经元不与机体外环境发生直接的相互作用，但在神经免疫学、脑肠轴等新领域的研究中，越来越多地发现微生物与神经系统的联系是客观存在的。此项研究发现金黄色葡萄球菌通过分泌蛋白酶，裂解激活神经末梢上的PAR1蛋白，直接激活皮肤中感觉神经元，造成瘙痒和痒觉异化。证明了PAR1是一个抑制瘙痒的良好靶点。该项研究不仅为临床中的瘙痒疾病患者提供了新的治疗方案，同时拓展了神经相关领域疾病的研究思路。
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作者丨高雨琦
审稿丨杨树广、周峰泉
推文编辑 | 聂睿
