Cell
2024.04.11
Manolis Kellis | MIT
研究背景
肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶退行性病变（FTLD）被认为是两种不同的神经退行性疾病，但它们在临床、病理学和遗传特征上存在重叠，提示它们可能属于同一疾病谱。从临床上看，40%-50% ALS或FTLD确诊的患者最终会发展出另一种疾病的症状，多达15%的患者同时确诊为两种疾病。因此，ALS和FTLD可能在相关细胞类型中共享疾病的易感性或损伤的脆弱性。然而，到目前为止人类对两种疾病脆弱细胞类型的相关转录变化仍然缺乏认识。
近期，美国麻省理工学院Manolis Kellis团队在《Cell》上发表题为“Single-cell dissection of the human motor and prefrontal cortices in ALS and FTLD”的文章,主要探究了在ALS和FTLD两种神经退行性疾病患者初级运动皮层和背外侧前额皮质的单细胞分子图谱。通过高分辨率的单细胞分子图谱，研究人员揭示了跨越ALS-FTLD疾病谱的细胞类型特异性转录变化，发现了脆弱细胞类型的疾病特征，以及影响这些细胞类型的非细胞自主性病理机制。
/// 01
ALS和FTLD患者运动和前额叶皮层单细胞转录组图谱构建
研究人员收集73名被诊断为ALS、FTLD及神经系统正常的捐赠者大脑样本，使用高通量测序方法建立基因转录谱，共获得了625,973个高质量的单核数据，包括运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型。分析结果显示，在大多数神经元类型中，跨疾病群体之间的细胞特征是相似的。尽管存在遗传差异，但在转录组水平上两种疾病中大部分细胞类型的特征反应是一致的。在非神经元类型的分析中，研究人员发现许多与免疫相关的基因发生改变，这些结果可能提示炎症状态的改变在疾病发生发展中扮演重要角色。
图1. ALS和FTLD单细胞转录图谱细胞亚群
/// 02
ALS和FTLD中脆弱神经元差异性分析
分析结果显示，ALS患者大脑中运动皮层第5层（L5）运动神经元（Upper motor neuron, UMN）更加脆弱易损。然而，行为变异型额颞叶痴呆症（Behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）作为最常见的FTLD类型，主要的临床表征包括人格和行为改变，bvFTD相关的脆弱易损神经元亚型是分布于额叶脑区第5层的纺锤体神经元。通过研究两种疾病的患者样本，研究人员发现许多与初级纤毛及其组装有关的基因显著变化。初级纤毛是细胞表面微小的天线状结构，用于感知细胞周围环境的化学变化。同时，纤毛也是引导轴突生长所必需的。研究发现对初级纤毛依赖性较强的细胞，通常是那些突起较长的细胞类型，并且它们在两种疾病进程中更加脆弱。差异基因分析显示，纤毛基质相关基因BBS4在C9orf72（C9）病例中显著下调，它能够与ALS相关基因DCTN1相互作用，而DCTN1是两种疾病转录差异最显著的基因之一，且在VAT1L阳性的L5神经元中高度富集。此外，SREBF2作为胆固醇生物合成的重要调控分子，其会因为TDP-43 水平的改变而失调。
图2. ALS和FTLD对VAT1L+易脆神经元的影响
结果讨论
综上所述，该研究发现了在ALS和FTLD中共同存在脆弱易损的神经元类型，特别是大脑皮层L5的特定兴奋性神经元。其次，还鉴定了在两种疾病中出现的异常神经元亚型。此外，研究显示ALS和FTLD中特定神经元的基因失调是相对保守的，同时散发型ALS和家族型C9 ALS/FTLD的基因表达变化也具有高度的相似性。总的来说，这项研究表明ALS和FTLD的发病机制不仅与特定神经元群体的功能障碍有关，而且还涉及到更广泛细胞网络的变化，这为理解这两种疾病的复杂性提供了新的视角。
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作者丨舒晓秋
审稿丨杨树广、周峰泉
推文编辑 | 聂睿 余滋恺
