APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia
Nature
2024.03.13
Tony Wyss-Coray | Stanford University
研究背景
Alois Alzheimer 对阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)病理特征最初描述包括患者大脑中“许多神经胶质细胞显示脂肪小滴囊聚集”。然而,神经胶质细胞中脂质代谢与阿尔茨海默病病理之间的关系仍然不是很清楚。APOE(载脂蛋白E)是一类脂质转运蛋白,它在脂质代谢中起着重要作用。APOE有三种常见的等位基因变体:APOE2、APOE3和APOE4。其中,APOE4/4是阿尔兹海默症的高风险基因。研究表明,携带APOE4等位基因的个体,尤其是拥有两个APOE4等位基因(APOE4/4)的个体,相较于其他基因型,更有可能发展成阿尔茨海默症。
近期,来自斯坦福大学医学院的Tony Wyss-Coray团队在Nature杂志上发表题为“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”的研究论文,揭示了小胶质细胞脂滴积累和神经元死亡之间的联系,从代谢的角度描绘了神经元退化的原因。
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APOE4/4亚型患者小胶质细胞中脂质合成相关基因ACSL1表达明显升高
为了研究APOE不同分型与阿尔兹海默症之间的关系,该研究收集了不同分型的阿尔兹海默症患者的皮层样本进行单细胞核测序。APOE4/4与脂质代谢密切有关,在神经胶质细胞中高水平表达,因此研究团队聚焦于APOE4/4在小胶质细胞中调控脂代谢的潜在功能角色。该团队研究发现APOE4/4亚型患者小胶质细胞中脂质合成相关基因ACSL1表达明显升高,同时他们鉴定了一个新的脂代谢相关小胶质细胞亚群LDAM(LD-related genes in the ACSL1+ microglia),该亚群在APOE4/4亚型患者脑组织中数量明显增多。ACSL1主要功能是调控游离脂肪酸到脂滴的形成,上述结果提示APOE4/4可能通过ACSL1介导的脂代谢影响AD的病理进程。
图1 APOE4/4亚型 AD患者脑组织的小胶质细胞中脂代谢相关基因ACSL1显著升高。
/// 02
Aβ沉积促进小胶质细胞形成脂滴沉积
进而,该团队利用iPS细胞分化的小胶质细胞探讨脂滴沉积对AD病理进程的影响。结果显示,Aβ沉积会促进小胶质细胞形成脂滴沉积。同时来源于AD患者脑组织的证据进一步显示脂滴沉积与Aβ沉积密切相关。
图2:脂质积累与阿尔茨海默病密切相关。
/// 03
脂滴沉积可导致神经元死亡
那么,AD疾病进程中神经元退化是如何发生的?研究显示,脂滴沉积的小胶质细胞分泌炎症趋化因子,直接诱发神经元中Tau蛋白的磷酸化,进而导致神经元死亡。另外,ACSL1通过调控脂滴沉积直接影响神经元死亡。
图3:脂滴沉积的小胶质细胞诱导Tau的磷酸化和神经元死亡。
结果讨论
分析讨论
综上,该研究揭示了APOE4/4与小胶质细胞脂滴积累之间的新联系,为理解阿尔茨海默病的病理机制提供了新的视角。然而,该研究虽然观察到APOE4/4与小胶质细胞中脂滴的积累有关联,但仅凭相关性并不能确定是否APOE4/4基因型直接导致脂滴积累,脂滴形成和神经毒性的具体分子机制可能需要更深入的研究。
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作者丨丁宸云
审稿丨杨树广、周峰泉
推文编辑 | 聂睿 余滋恺