Nature Neuroscience
2024.03.27
Katrin Andreasson | Stanford University
研究背景
迟发性阿尔茨海默病（late-AD）发展过程中伴随髓系细胞反应缺陷，表现为血液循环与中枢神经系统髓系细胞代谢受阻引发不当免疫与炎症反应。同时，在衰老过程中也出现相似的髓系细胞反应缺陷。促炎因子Trem1与AD相关的明星分子Trem2属于同一家族，Trem2与AD的发生发展密切相关，但Trem1是否参与AD的发展尚不清楚。来自斯坦福大学的Katrin Andreasson团队在《Nature neuroscience》上发表题为“TREM1 disrupts myeloid bioenergetics and cognitive function in aging and Alzheimer disease mouse models”的文章，系统阐明了促炎因子Trem1在衰老与迟发性AD中的功能角色，并建议Trem1可能是AD发生发展的重要风险因子之一。
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TREM1通过外周巨噬细胞致使小鼠认知能力下降
首先，在衰老过程中，血液循环和脑组织中Trem1的表达水平显著增加，同时多种血浆免疫因子表达水平伴随升高。然而，当敲除Trem1后，老年小鼠的血液内相关免疫因子的表达量恢复至年轻水平。由于衰老伴随着个体认知功能的下降，研究团队通过检测个体认知行为，发现Trem1缺失可显著恢复老年小鼠的认知水平。
图1. TREM1缺乏可缓解与年龄相关的炎症反应与小鼠认知障碍
图2. TREM1在衰老过程中调控外周巨噬细胞激活与代谢
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TREM1缺失显著恢复衰老小鼠巨噬细胞的能量代谢
那么Trem1是如何影响巨噬细胞代谢过程的？代谢组学研究显示Trem1缺失恢复老年小鼠中代谢物和相关通路基因表达至年轻水平，显著挽救了嘌呤，嘧啶和NAD+代谢变化。这三种代谢物共有的代谢前体是来自磷酸戊糖途径的代谢物核糖5-磷酸(Ribose-5P)。随后通过转录组和代谢组整合分析证实Trem1缺失显著提高了核糖5-磷酸产物，进而促进嘌呤和嘧啶合成恢复至年轻水平。
图3. TREM1抑制巨噬细胞中磷酸戊糖途径中代谢产物合成
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TREM1缺失可预防两种AD模型小鼠的认知功能缺陷
AD作为与年龄密切相关的神经退行性疾病，Trem1缺失是否也能改善AD的发展，研究团队应用两种AD小鼠模型给出了答案。在5xFAD与APPswe小鼠模型中，Trem1缺失显著改善小鼠的认知功能，恢复小胶质细胞的静息状态，缓解营养不良突触的产生，降低多种血浆细胞因子的产生，但不影响Aβ的沉积。Trem1缺失介导的表型可能与突触线粒体功能改善和葡萄糖代谢密切相关。
图4. TREM1缺乏恢复AD小鼠脑内葡萄糖摄取与海马空间记忆衰退
结果讨论
AD的致病因素复杂，神经元、胶质细胞内相关代谢途径可能是AD发展的关键因素之一。本文不仅提供了衰老引发AD病理发展的关键证据，还发现通过调控外周循环系统巨噬细胞代谢途径能够显著缓解小鼠认知障碍。这些发现提示靶向中枢神经系统或外周循环系统特定细胞的代谢途径可以有效干预AD病理进程，未来或许能够发展成为AD潜在治疗手段。
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作者丨王颖颖
审稿丨杨树广、周峰泉
推文编辑 | 聂睿 余滋恺
