慢性炎症是衰老的标志，也是与衰老相关的损伤和疾病的核心驱动因素。cGAS-STING信号通路是人类先天免疫系统的重要组成部分，在中枢神经系统中STING通路与小胶质细胞的激活、神经炎症的发生及阿尔茨海默病等衰老相关的神经退行性疾病有关。然而，cGAS-STING通路是否直接对人类组织的细胞衰老，或者衰老相关的炎症及认知等功能障碍产生影响，仍旧不清楚。
近期，瑞士洛桑联邦理工学院（Swiss Federal Institute of Technology Lausanne，EPFL）的Andrea Ablasser教授在《Nature》上发表题为“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”的文章，证明了cGAS-STING信号通路是自然衰老过程中的慢性炎症和学习及认知功能衰退的重要诱因，通过药物抑制STING信号通路能够改善衰老相关的炎症及相关功能障碍。cGAS-STING信号通路是细胞内重要的先天免疫应答通路，它可以对病原体的复制、细胞应激以及肿瘤的发生等非正常生理活动作出反应。cGAS-STING通路的激活始于GMP-AMP合成酶（cyclic GMP–AMP synthase，cGAS）对进入细胞内非正常DNA片段的识别，cGAS与DNA结合并激活自身的酶活性进而把ATP和GTP转化成第二信使环状GMP-AMP（2 '3'-cGAMP），继而激活位于内质网的STING蛋白，STING信号进一步激活 IRF3和NF-κB并转运到细胞核，并在细胞核内诱导多种炎症基因（尤其是IFN）和细胞促炎因子的转录，最终激活天然免疫应答。因此，cGAS-STING信号通路对理解相关免疫性疾病极为关键，并被证实是治疗相关疾病的关键靶点。那么，在衰老过程中，cGAS-STING信号通路起了什么作用呢？在文章中，研究人员针对人来源的衰老成纤维细胞使用STING蛋白的小分子抑制剂H-151，发现抑制STING可以阻止衰老细胞的炎症反应（图1a-b）。
随后，研究人员用小分子抑制剂H-151阻断26个月的老年小鼠STING（图1c），当通过H-151处理老年小鼠后，老年小鼠的炎症明显改善（图1d），同时老年小鼠的肌肉力量和身体耐力均有所改善（图1f-g），学习记忆能力和认知功能也显著改善（图1h）。这表明，STING是中枢神经系统中与衰老相关的炎症的重要驱动因素，可促使炎症激活和认知能力下降。
研究人员进一步发现cGAS-STING通路在小鼠衰老过程中被激活，并且与炎症反应和神经退行性病变的加剧有关。H-151处理老年小鼠后慢性炎症和神经退行病变显著改善，例如降低小胶质细胞的增生（图2a），阻止海马CA1区神经元的丢失（图2b），以及提高突触活动水平等（图2c）。
图3：老年小鼠小胶质细胞的mtDNA诱导cGAS-STING信号的激活
机制上，研究人员还找出了老年状态cGAS-STING通路激活的原因（图3），发现问题很可能出在破坏的线粒体上（图3e,f,g）。已知损伤的线粒体DNA是cGAS–STING通路的核心激活剂。与年轻小鼠相比，衰老小鼠小胶质细胞的胞质mtDNA水平会增加（图3f,g），但细胞核基因组DNA水平没有增加（图3f）。正是mtDNA的释放导致监视游离DNA的先天免疫通路cGAS-STING被激活，进而诱发了炎症反应，并促进衰老及神经退行病变。
图4：cGAS促进了与年龄相关的小胶质细胞状态和神经退行性变的特征
最后，为了进一步研究cGAS-STING通路在小胶质细胞中的作用，研究人员建立了Tmem119-creERT2-CgasWT/R241E转基因小鼠，该小鼠可以在小胶质细胞中诱导表达CgasR241E，进而激活STING信号并促进脑组织的炎症发生（图4a-d）。通过单细胞转录组测序分析表明，CgasWT/R241E小鼠的小胶质细胞分为三个不同的转录状态，这些状态与衰老和神经退行性疾病相关的亚型相对应（图4e）。综上，这项研究为解析大脑炎症的发生机制提供了关键的见解，并阐明了与衰老相关的细胞器退化如何导致神经退行病变。这些发现表明cGAS-STING信号通路在神经退行变性和衰老过程中发挥着重要的调节作用，并为神经退行性疾病的研究提供了新的视角。当然，还有许多问题仍需要进一步的研究来解答，例如mtDNA是cGAS-STING信号通路的唯一触发因素吗？cGAS-STING激活与神经退行性变之间是否存在因果关系？此外，在考虑针对人的cGAS-STING通路靶向治疗，需要对H-151等小分子抑制剂进行进一步研究，以证实其安全性和有效性。
文章题目：cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration
文章作者：Gulen, M.F. et al.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1
