作者丨周思雨， 杨树广
哺乳动物中枢神经系统（CNS）包括大脑，介导运动感觉功能的脊髓，和开启视觉功能的视网膜。绝大多数成年期CNS损伤或疾病的后果包括神经突触功能下降，轴突退化和神经元死亡等几个渐进步骤。神经元在发育期神经环路的建立过程中具有很强的轴突生长能力。而当神经系统发育成熟环路形成后，为了维持神经环路及其所控功能的的稳定，神经元轴突生长的动力逐渐丧失，而且神经元在疾病或损伤刺激后生存的能力也会减弱。因此成年CNS神经元在疾病/损伤后基本无法再生，最终导致永久性的神经功能缺失。所以提高神经元的存活和轴突生长能力是神经损伤或疾病修复再生治疗的基本策略。
神经元存活和轴突生长受多基因，多通路协同有序调控，在此过程中表观遗传因子参与的神经元转录组调控至关重要。与DNA直接结合的组蛋白的各种化学修饰是表观调控的主要方式之一。其中组蛋白甲基转移酶Ezh2能催化组蛋白H3的27位赖氨酸的甲基化，从而抑制其特异结合DNA序列的基因转录。虽然以前的研究对Ezh2在肿瘤细胞，神经干细胞等分裂增殖细胞中的功能做了相对多的探索，但人们对其在神经元中的功能和作用机制知之甚少。
近日，原约翰霍普金斯大学医学院周峰泉教授（现浙江大学求是讲席教授，医学院附属邵逸夫医院神经再生转化中心负责人）课题组在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了一篇题为Histone methyltransferase Ezh2 coordinates mammalian axon regeneration via regulation of key regenerative pathways的研究论文【1】。研究发现在多种视网膜损伤模型后，Ezh2通过同时调控多个再生相关通路促进神经节细胞（RGCs）的生存和视神经再生。
作者首先观察到Ezh2蛋白水平在神经系统的发育成熟过程中表达量逐渐降低，预示它可能有促进轴突生长的功能。的确，成年外周感觉神经在损伤后能很快再生，研究发现Ezh2在坐骨神经损伤后在感觉神经元中表达显著增加。功能上，使用Advillin-Cre; Ezh2f/f小鼠在感觉神经元中条件性敲除Ezh2抑制自发的轴突再生。更重要的是，在没有再生能力的视网膜视神经节细胞中使用腺相关病毒载体高表达Ezh2可以大大促进神经元存活和视神经再生。另外一个有意思的发现是丧失甲基转移酶活性的Ezh2-Y726D突变蛋白仍然可以促进较弱的视神经再生和存活，表明Ezh2能以组蛋白甲基化依赖和非依赖的方式促进损伤后神经元存活和轴突再生（图1）。
为了更详细的研究Ezh2促进视神经再生的机制，作者联合使用RNA-seq和ATAC-seq分析过表达Ezh2后视神经节细胞转录组的变化。结果显示，Ezh2调控了多种神经再生相关机制，包括1）降低许多成年神经元高表达的基因，如突触相关基因和离子转运蛋白基因等；2）激活了许多发育神经元中促进轴突生长的基因表达；和3）下调多种轴突再生抑制因子或其受体的表达。因此高表达Ezh2可以在转录组水平上让成年神经元向年轻状态转变，从而提高其存活和再生能力。在众多差异表达的基因中，编码神经递质GABA转运蛋白Gat2的Slc6a13是下调最显著的基因之一。通过过表达或敲低Slc6a13基因表达，研究证明GABA转运蛋白是Ezh2下游介导其促进视神经损伤后再生充分必要分子。
综上所述，这项工作阐明了表观调控因子Ezh2通过同时改变神经元内源再生能力和对外源环境中的抑制因子的反应来调控哺乳动物中枢神经元轴突再生。该研究不仅发现了Ezh2及其下游基因在神经再生中的新功能，也更全面的揭示了调控神经再生的细胞分子机制，同时也对临床上CNS受损的患者的治疗与实验具有重要的参考意义。最后值得一提的是周峰泉教授近期刚发表的一篇文章(2)发现Ezh2在发育期的大脑皮层或海马神经元中抑制树突的发育和生长，表明组蛋白甲基化修饰可能是平衡神经元轴突-树突生长的关键分子机制。
本研究论文共同一作包括王学伟博士 (现为美国南佛罗里达大学医学院助理教授)，杨树广博士 (现为浙江大学附属邵逸夫医院研究员)，Hu, Ming-Wen (现为美国约翰霍普金斯大学医学院研究员)，王瑞英 (现为桂林大学医学院教授)。中科院动物所刘长梅教授为共同通讯作者。
https://doi.org/10.1172/JCI163145
1. X. W. Wang et al., Histone methyltransferase Ezh2 coordinates mammalian axon regeneration via regulation of key regenerative pathways. J Clin Invest 10.1172/JCI163145 (2023).
2. M. Zhang et al., Neuronal Histone Methyltransferase EZH2 Regulates Neuronal Morphogenesis, Synaptic Plasticity, and Cognitive Behavior in Mice. Neurosci Bull 39, 1512-1532 (2023).
*本文同步转发于BioArtMED公众号
