2024年5月22日，顶尖华人科学家张锋莅临北大开展学术讲座！
北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划
Feng Zhang
Broad Institute of MIT and Harvard
张锋是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的核心成员，麦戈文脑研究所的研究员，麻省理工学院James and Patricia Poitras神经科学教授，以及Howard Hughes医学研究员。他率先开发了来自天然微生物CRISPR-Cas9系统的基因组编辑工具，并当选为美国艺术与科学院院士、美国国家科学院院士、美国国家发明家科学院院士、美国国家医学院院士，是当今最为人所关注的华裔生物学家之一。
讲座回顾
张锋老师总是能在生物学最热门的研究方向中发挥重要作用。过去十几年里，他参与并推动了光遗传学、CRISPR基因编辑的发现和发展。在这次的讲座中，我们可以看到张锋老师把目光投向了一个新的领域——递送。这对于核酸治疗的应用具有非常重要的意义。
首先是一种RNA递送工具，逆转录病毒样蛋白PEG10，它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。
灵感源自逆转录转座子，在整个进化过程中，逆转录病毒和逆转录元件已将其遗传密码插入哺乳动物基因组中，其中有些病毒序列被哺乳动物细胞重组以在发育中发挥重要作用，而人类基因组中有大约8%是在远古时代感染人类的逆转录病毒的残余。
先前已有研究发现逆转录转座子来源的蛋白ARC能够形成病毒样结构，并参与细胞间RNA的转移（引文1） 。为了探索逆转录转座子作为基因递送平台的潜力，张锋团队搜索了人类基因组中的这一类蛋白质。
其中张锋团队发现的潜力最突出的蛋白是PEG10，细胞能够释放出PEG10颗粒，而且这些PEG10颗粒也大多含有它们自己的mRNA，这表明PEG10可能能够包装特定的RNA分子。
为了将PEG10开发为递送平台，张锋团队对PEG10进行了改造。首先，他们在PEG10的mRNA序列中找到了识别和包装其RNA的序列，然后对PEG10蛋白和该mRNA序列进行改造，以便PEG10能够选择性包装RNA。然后用融合蛋白修饰PEG10蛋白，以促进其与细胞膜的融合，帮助其更好地进入细胞（引文2）。通过这一系列的改造，PEG10有望靶向特定种类的细胞、组织或器官，并进行RNA递送。
此外，张锋老师介绍了另一种蛋白质递送工具，细菌可收缩注射系统(Contractile injection systems , CIS)，利用独特的细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中。细胞外可收缩注射系统（eCIS）通过驱动一个“针头”结构穿透细胞膜，然后将携带的蛋白质注入到真核细胞中。张锋团队开发的这一新型蛋白质递送工具，正是通过对eCIS的一个亚型Photorhabdus virulence cassette（PVC）改造而来。
对于自然界的一种特别的生物，内共生细菌是一种与宿主细胞形成紧密共生关系的微生物，通常生活在宿主细胞内部。这些细菌经常需要分泌调节宿主生物学有利于共生体适应性的因子来调控宿主，因此内共生菌进化出了一套类似于噬菌体尾部的注射系统的功能来传递调控因子。
张锋团队选择了自发光杆菌属的一种线虫共生菌，将它的eCIS命名为Photorhabdus virulence cassette (PVC)
PVC结构，PVC用于运送生物毒素
那么PVC如何靶向细胞呢？PVCs颗粒的细胞特异性递送主要取决于Pvc13尾丝蛋白与目标受体的相互作用。
随后，他们利用AlphaFold设计了修改尾部纤维蛋白（PVC13）的方法，使其能够精准地靶向人类细胞表面表达的不同蛋白。
CIS系统实现的蛋白质递送具有高度特异性。只有在正确的表位-抗体配对的情况下，才能有效递送。
而在活体小鼠实验中，CIS系统成功完成了颅内的蛋白质递送，且未引起任何免疫细胞的激活和炎性细胞因子的产生。
现场纪实
讲座现场
摩肩接踵，人头攒动
参考文献
引文1：The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer. Cell. 2018 Jan 11;172(1-2):275-288.e18.
引文2：Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery. Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889.
