“点燃”CAR-T，新技术CAR-E来了

文摘 2024-08-01 19:26 广东

尽管CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗，但它仍然受到一个重大限制的影响：许多患者，包括那些癌症完全缓解的患者，最终会复发。7月30日，最新发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，Dana-Farber癌症研究所的科学家们报告了一种有可能解决这一问题的新技术——CAR-Enhancer (CAR-E)。

该技术的工作原理是，刺激CAR-T细胞，使其更活跃，在体内存活更长时间，使它们保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞被消灭。同时，该技术还能使CAR-T细胞形成对癌细胞的记忆，这样当癌症复发时，它们就能重新发挥作用。

在患者来源的癌细胞系实验和其他研究中，CAR-E联合CAR-T成功根除了所有肿瘤细胞，为该方法在人类患者中的临床试验铺平了道路。

“CAR-T细胞疗法已经成为了B细胞血癌（如B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的突破性治疗方法，例如，在骨髓瘤中，几乎100%的患者最初都对CAR-T细胞疗法有很好的响应，但几乎所有患者都会复发，其中一半在治疗一到两年内复发。值得注意的是，复发与血液中CAR-T细胞的消失同时发生。” 领导这项研究的Mohammad Rashidian博士说道，“解决这一挑战的大多数研究都集中在重新设计CAR-T细胞本身——例如，通过引入或消除基因使细胞活性维持更长时间，虽然这些方法有很大的希望，但它们还没有在临床中显示出很强的有效性。因此，我们决定从一个完全不同的角度来看待这个问题。”

CAR-T细胞是效应细胞，它们活着是为了杀死癌细胞。当找不到更多“猎物”时，它们就会表现得好像“任务”已经完成了，然后离开。而逃过CAR-T细胞攻击的一小部分癌细胞则可能会成为复发的基础。为了延长CAR- T细胞的攻击并赋予它们记忆，Dana-Farber癌症研究所的研究人员开发了一种全新治疗方法——CAR-E平台。它由免疫信号分子白介素-2 (IL-2)的弱化（低亲和力）版本融合“CAR的目标抗原”组成。

BCMA CAR-E的设计及表征

Rashidian博士解释说：“IL-2对T细胞有很强的作用——激活它们并使它们增殖——但它对患者也有很高的毒性。出于这个原因，我们使用了IL-2的一种弱化（低亲和力）版本。就这个弱化版本本身而言，它对正常T细胞没有影响。而由于其融合了CAR的目标抗原，因此能够特异性靶向CAR-T细胞，对CAR-T细胞产生刺激作用。”

具体来说，针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法，CAR会结合骨髓瘤细胞上BCMA抗原。在这种新疗法中，弱化版的IL-2会与BCMA融合，组成BCMA CAR-E。通过抗原-CAR结合，BCMA CAR-E可选择性诱导CAR-T细胞中的IL-2信号，增强T细胞激活和抗肿瘤活性，同时降低IL-2相关毒性。

“就像弱化版的IL-2一样，BCMA抗原本身不会影响CAR-T细胞，但它们在一起会产生协同作用，其影响远远超出我们的预期。”该研究的第一作者Taha Rakhshandehroo博士说道。

CAR-E治疗导致CAR-T细胞体内持久性增强

研究人员发现，CAR-E不仅使CAR-T细胞增殖，而且使其多样化——产生具有不同性质的不同类型的CAR- T细胞。“它不仅产生了大多数患者已经拥有的效应T细胞，而且还产生了干细胞样记忆T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞，这是一个对癌症产生有效免疫反应所需的各种T细胞的完整库。”Rashidian博士解释说。

在实验室培养的骨髓瘤细胞和该疾病的动物模型中，CAR-E能够选择性地结合CAR-T细胞，增加CAR-T细胞增殖，完全清除肿瘤细胞，消除癌症的任何迹象。

研究人员还发现，这种疗法产生的持久的CAR-T细胞可以通过重新给药CAR-E来重新刺激。这表明CAR-T细胞治疗后复发的患者有望通过额外剂量的CAR-E进行有效治疗。

低剂量CAR-E仍然有效。持续存在的CAR-T细胞在rechallenge实验中保持了重新扩增和控制肿瘤生长的能力。

此外，CAR-E还提出了用比目前更少的CAR-T细胞治疗患者的可能性。目前的做法是让CAR-T细胞扩增成数亿个细胞，这是一个耗时、昂贵、资源繁重的过程，患者需要等待数周才能接受细胞输注。巨大的CAR-T数量也与CAR-T细胞疗法最常见的副作用之一——细胞因子释放综合征有关，过度的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加快、神经系统问题或其他问题。有了CAR-E，就有可能跳过CAR-T细胞的扩增过程：只需制造CAR-T细胞并注入患者体内，然后进行CAR-E治疗。

BCMA CAR-E增强低剂量CAR-T细胞疗效

“在动物研究中，我们给小鼠输注了非常少量的CAR-T细胞，发现不能清除癌症。但当我们给它们进行CAR-E治疗时，CAR-T细胞扩增并能够清除癌症。” Rashidian博士说道。

CAR-E疗法临床试验的首要目标之一是确保安全性，并确定最佳剂量和给药计划。最初，研究人员预计CAR-E治疗将在患者被注入CAR-T细胞后大约一个月开始，每周一次CAR-E治疗，持续三周或四周。

Rakhshandehroo博士表示，这一创新疗法最令人兴奋的点是，它很容易整合到接受CAR-T细胞疗法的患者的护理中。这是一个非常令人期待的解决CAR-T细胞耗竭问题的方法。研究人员希望在不久的将来进行首次人体试验。

备注：文章图片均来自Nature Biotechnology。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4

[2]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/researchers-devise-novel-solution-to-preventing-relapse-after-car-t-cell-therapy

推荐阅读

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MjI2MTU1OA==&mid=2247486463&idx=1&sn=28e6597d9fabb44902dc911d973bbfd2

Small Small bird

和SSb一起成长！

最新文章

最新中国医院排行榜来了！

应用CRISPR基因编辑技术优化CAR-T细胞疗法

中国医院排行榜-心血管病

2024 年中国医院预算观察

最年轻的院士们来了，5人30余岁当选！

饶毅：乐观估计，中国今天的生命科学可能相当于日本的1980年代

保研 | 广东省人民医院心内科直博经验帖

离诺贝尔奖最近的中国科学家，“无创产前检测之父”卢煜明出任香港中文大学校长，每年有上千万孕妇因他的研究而受益

陈志坚获拉斯克奖，成为继屠呦呦、卢煜明之后又一位华人获奖者，解开了DNA刺激免疫和炎症反应之谜

14国科学家在Cell Research联合发文，倡议开展人类基因组计划二期，让精准医疗惠及全球

顶刊一作齐聚！2024CHC研究生学术创新论坛日程发布

Nature杂志的评价，还原了一个立体的李政道

第二轮征文通知|第2届中国心脏大会（CHC）研究生学术创新论坛

“点燃”CAR-T，新技术CAR-E来了

Warburg效应的百年历程与反思：癌症代谢的奥德赛之旅

国际首次！徐沪济教授团队使用通用型CAR-T治疗难治性风湿病登顶Cell杂志

蛋白激酶能够决定癌细胞命运，新靶点！

胰岛类器官的构建策略和糖尿病中的作用

广州雁行

自然指数：中国“霸屏”2024科研领导者榜单

2024年最新影响因子(完整版)已更新！

14年！全球使用时间最长的人工心脏（LVAD）患者

22岁霍金给Nature的投稿信

心血管疾病中的巨噬细胞：临床意义

心血管疾病中的巨噬细胞：分子机制

心青年学术讲堂｜第3期. 上海儿童医学中心刘一为：冷诱导RNA结合蛋白与低温心脏保护

科技部等认定的国家临床医学研究中心

2023年收入前100医院

麻省理工学院张锋教授讲座回顾

Nature子刊最新成果：猪心脏异种移植到人体后的多组学分析

早期发现和干预斑块，动脉粥样硬化或可治愈！JACC前沿综述

985高校，将筹建医学部

中国人工心脏，长期使用安全有效！阜外医院发表中国最大规模单中心的研究

世界首位接受猪肾移植患者去世，存活57天

无癌生存第12年！全球首位CAR-T疗法“治愈”患者Emily发最新打卡照！

【Circulation】动脉粥样硬化是一种肿瘤？

AlphaFold 3 重磅问世，全面预测蛋白质与所有生命分子相互作用及结构，准确性远超以往水平

美国科学界最高水平四大学术机构

重磅 | Prime Editing基因编辑疗法首次IND获批

现代医学又一里程碑！猪肾、猪胸腺和人工心脏同时植入人体

心青年学术讲堂｜第2期：北京大学郭宇轩教授：基于腺相关病毒技术的心脏基础研究

Small Small bird课题组2024招新

两校牵手！

异种移植进展丨全球首例猪肝、猪肾移植人体，患者即将出院

历史上首次！基金委接受社会捐赠用于支持本科生开展基础研究

FDA批准首款CRISPR基因编辑疗法用于治疗第二种疾病——β地中海贫血

历史性时刻：FDA批准首款CRISPR基因编辑疗法！见证120年来人类生物医学的进步

SSb团队2023年度总结和新年展望

新事丨CAR-T疗法引发血癌疑虑，遭遇FDA最高风险警告

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉