异种移植进展丨全球首例猪肝、猪肾移植人体,患者即将出院

文摘   2024-03-23 12:26   北京  

异种器官移植领域接连传来好消息,全球首例猪肝移植手术在中国完成,移植器官已植入人体十余天;全球首例猪肾移植手术在美国完成,患者预计很快出院。


 猪肝移植

2024年3月14日,空军军医大学西京医院宣布,在异种移植临床研究中取得重大突破,首次探索了“基因编辑猪-人类”肝脏异种移植的可行性,窦科峰院士、陶开山主任带领的团队成功将一只多基因编辑猪的全肝以辅助的方式移植到一位脑死亡患者体内。在这项于3月10日进行的手术中,移植的基因编辑猪肝脏恢复血流后即刻分泌胆汁,未见超急性排斥反应,已持续工作超96小时。
窦科峰院士、陶开山主任等主刀手术

在这项研究中,移植受者是一例重型闭合性颅脑损伤后的脑死亡患者,其家属同意无偿参与异种肝移植科学研究,为人类医学进步做出贡献。而供体猪来自成都中科奥格生物科技有限公司,供体猪为O型血,体重为23公斤(其器官大小与人类更相似),并进行了6处基因编辑,包括敲除了3种会引起“超急性排斥和急性体液性排斥”的猪抗原(敲除三个猪基因:GTKO、CMAH和B4GALNT2);转入了2种“人补体调节蛋白”(敲入两个人类基因:hCD46和hCD55)、1种“人凝血调节蛋白”(敲入1个人类基因:hTBM)。

研究方案经过学术委员会、伦理委员会、器官移植委员会和动物委员会论证后进行。在经过9个小时的手术后,移植的猪肝脏开放血流后,色泽红润、质地良好,可见金黄色胆汁流出,说明猪肝在人体内发挥了生理功能。术后24小时,受体血流动力学平稳、移植肝脏胆汁分泌良好、B超显示移植肝脏血供良好、移植肝脏穿刺病理显示未见排斥反应。移植的基因编辑猪肝脏无论从胆汁、血供和病理结果来讲,情况良好,手术效果超出团队预想。

此前,窦科峰团队已于2013年实施亚洲首例”转基因猪-藏酋猴”异种异位部分肝移植,又于2020年实施了“多基因编辑猪-猴”肝心肾移植,并创造肝移植受体存活世界纪录。2022年,团队成功实施国际首例“多基因编辑猪-猴”多器官多组织同期联合移植”。


窦科峰介绍称,这是医学界第一次将基因编辑猪肝植入人体内,在目前观察的96小时内,移植的基因编辑猪肝脏,在人体内能够发挥生理功能,正常分泌胆汁,说明有可能替代人类肝脏。该项研究的顺利开展,是异种器官移植领域的重大突破,也是异种肝移植向临床迈进的关键一步,为下一步的临床应用提供了理论依据和数据支撑。


北京时间3月21日,Nature杂志在其主页发表了题为:“First pig liver transplanted into a person lasts for 10 days”的报道,对空军军医大学西京医院窦科峰院士、陶开山主任团队带领开展的“基因编辑猪-脑死亡患者异种肝脏移植临床研究”进行重点介绍,并采访和引述了多位国际移植领域知名专家学者的评述和观点。


图源:Nature News 


哈佛大学医学院附属麻省总医院教授、异种移植免疫学专家大卫·库珀(David Cooper)对中国医生取得的这一重大进展表示祝贺:「中国团队的研究,将为基因编辑猪肝移植是否能够维持人的生命提供重要依据。」



猪肾移植

3 月 21 日,美国麻省总医院对外宣布,其移植中心外科医生团队成功将基因编辑猪肾移植到一名 62 岁男性体内。接受猪肾脏移植的患者是现年62岁的理查德·斯莱曼。多年来,斯莱曼一直患2型糖尿病和高血压,曾长期透析。他于2018年12月在该院接受了肾移植手术,但几年后其移植的肾脏出现衰竭迹象,不得不于2023年5月恢复透析。后来斯莱曼出现血管通路相关并发症,医生建议其进行猪肾脏移植。这也是世界上首次将猪肾移植到活体受体中。


图源:Massachusetts General Hospital


本次移植手术在 3 月 16 日进行,供体来自于一只基因编辑猪,经过 69 项基因修饰培育,去除了有害猪基因、灭活猪内源性逆转录病毒,以消除人类感染的风险。治疗团队申请了 FDA 的「同情使用」程序。即对于患有严重、危及生命的疾病或状况的患者,在没有可比治疗的情况下,可以获得实验性治疗或试验的机会。


在与 FDA 长达十二个月的交流与器官移植候选名单的多轮筛查中,麻省总医院移植中心选中了这位患者。经过充分告知,患者决定接受猪肾移植。


目前,患者仍在接受免疫抑制剂输注,但生命迹象稳定,免疫系统未出现排斥状况。移植的肾脏可以正常产生尿液,患者已经停止透析并可在医院周围行走,并计划于当地时间的本周六出院。


图源:Massachusetts General Hospital

此前,全球范围内曾进行过多次猪肾人体移植案例,对猪肾移植的安全性和有效性进行过一定验证。只不过,这些猪肾移植选择的受体均为脑死亡患者。2022 年 5 月 19 日,NEJM 上发表了一篇重要研究论文,对当时的猪肾人体移植案例进行回顾分析,并得出结论猪的转基因异种移植肾脏在脑死亡的人体内仍能存活并发挥功能 54 小时,没有超急性排斥反应的表现。


图源:NEJM

莱戈雷塔临床移植中心主任、实施该手术的外科医生Tatsuo Kawai博士声称,移植猪肾与人类肾脏相比,大小几乎完全相同。Kawai在新闻发布会上介绍道,当他们把猪肾移植进去后,它立即开始恢复运作并产生了尿液,手术室里的每个人都爆发出热烈的掌声。“这真的是我见过的最漂亮的肾脏了。”Kawai补充说:“这次移植手术的成功是数千名科学家和医生几十年来努力的结果。我们很荣幸在这一里程碑事件中发挥了重要作用。我们希望这种移植方法将为全世界数百万肾衰竭患者提供一条生命线。

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