在过去的十多年里，CAR-T 细胞疗法已经改变了肿瘤学领域，治疗了以前无法治愈的血液类癌症。2010 年，Carl June 教授率先将 CAR-T 细胞疗法推进到人体临床试验，并成功“治愈”了多名白血病患者。2017 年，FDA 首次批准了 CAR-T 疗法上市，如今，已有 6 款 CAR-T 疗法获得 FDA 批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。而我们国内也已有几款 CAR-T 细胞疗法获批上市。
在临床研究数据中，CAR-T 细胞治疗产品在各种人体系统发生的严重不良反应主要包括免疫系统毒性（如细胞因子释放综合征，CRS）、神经系统毒性（如脑病、语言障碍等）、呼吸系统相关器质性病变（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系统毒性等，但这些不良反应的防治目前都处于积极的探索中，具体可参考以往推送一文了解CAR-T细胞疗法。
然而，继去年底宣布将对CAR-T疗法进行“安全审查”后，2024年1月19日，FDA正式明确对已经上市的CAR-T疗法添加“黑框警告”。FDA认为，所有已经获批上市的靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品均存在继发T细胞恶性肿瘤的风险。（黑框警告是 FDA 要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。）
所有六种商业CAR-T疗法，包括强生与Legend Biotech合作的Carvykti、诺华的Kymriah、BMS的Abecma和Breyanzi，以及吉利德的Yescarta和Tecartus，都将受到影响。
为什么要添加黑框警告和更新说明书的安全信息？
2023年11月28日，FDA收到临床试验和/或上市后的不良事件（AE）数据源后，宣布正式对靶向CD19或BCMA的CAR-T细胞治疗产品展开调查，对这两类产品均可能诱发T细胞恶性肿瘤的严重风险（包括住院和死亡）进行谨慎评估。
FDA给出了简短的调查理由，FDA收到关于T细胞恶性肿瘤的报告，包括在接受BCMA或CD19靶向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中发现的嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤。
在FDA发布消息后，拥有已经批准上市CAR-T细胞的药企新闻发言人相继表示，对CAR-T细胞产品的整体安全性充满信心，在大量（2000例到17700例不等）使用CAR-T细胞治疗的患者中，尚未发现治疗与继发性恶性肿瘤之间存在因果关系，并愿意积极配合FDA的风险评估。
采取了什么样的行动？
2023年11月FDA发布消息后，启动了相应的调查，并在2024年1月19日与6款CAR-T细胞的药企开了电话会，并通知更新说明书安全性信息。
2023年12月，强生首先更新了说明书安全性信息和添加了黑框警告，具体为：
CARVYKTI的黑框警告（更新时间2023年12月）
继CARVYKTI治疗后，患者发生了包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病在内的次生血液恶性肿瘤 [请参阅警告和预防措施（5.9）]。（Secondary hematological malignancies, including myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia, have occurred following treatment with CARVYKTI）。
但是这次按照FDA的要求，还需要添加“使用靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品治疗后，可能会继发T细胞恶性肿瘤”的黑框警告。
关于说明书安全性变更的时限，FDA表示相关企业需在通知发出之日（1月19日）起30天内，按照指示对批准的说明书进行更改，如有异议则需在相同期限内提出反驳声明、陈述理由。
有什么影响？
从FDA视角，作为鼓励创新药研发的监管机构，批准安全有效，满足未满足医学需求的新药上市是其职责，对于CAR-T细胞这种全新机制，经过基因编辑的活细胞治疗，在表现出显著疗效的同时有许多未知的安全性风险，相对已经明确的CRS、ICANS和血液毒性，医护人员和患者均积累了相当的处理经验。然而继发肿瘤的风险，从目前上市后临床研究和真实世界数据来看，需要高度关注，为保护患者利益，敦促药企更新说明书和添加黑框警告，理所当然。
从药企角度看，黑框警告肯定导致处方减少，进一步导致销量下降。自体CAR-T细胞昂贵的价格已经限制了临床上的广泛应用，此次可能导致继发T细胞恶性肿瘤的安全性隐患，无疑会产生更加负面的影响。药企是否减少CAR-T细胞的研发投入，需要进一步观察。美股、港股中CAR-T概念股集体下挫，是对CAR-T细胞行业影响的真实反馈。
截止至目前产业界和科学界尚未确定 CAR-T 疗法与继发性 T 细胞恶性肿瘤之间的因果关系。公司现在可以选择满足 FDA 的要求，提交补充文件；或者提交反驳声明，并详细说明其分歧。无论如何都必须在 30 天内提交回应，否则可能面罚款和强制更改标签等后果。
各公司回应
诺华公司表示，他们将根据FDA的指导更新Kymriah的标签。全球已有10,000名患者接受了Kymriah治疗，诺华指出，目前还没有足够的证据表明CD19疗法与继发性T细胞恶性肿瘤之间存在因果关系（CD19疗法是FDA批准的第一种CAR-T疗法）。
百时美施贵宝（BMS）的一位发言人表示，他们正在评估Abecma和Breyanzi标签的下一步措施。该公司于2019年通过收购Celgene获得了CAR-T疗法，并强调，目前尚未发现其产品与T细胞癌症之间的因果关系。
吉利德公司的发言人表示，他们正在审查FDA的变更，并将根据患者和医疗保健提供者的利益确定适当的后续步骤。该公司对超过15,500名接受Yescarta治疗的患者和超过2,700名接受Tecartus治疗的患者进行的最新分析也未确定T细胞恶性肿瘤发展的因果关系。
FDA允许这些产品继续留在市场上，这反映出该机构认为这些产品在现有适应症中的收益风险状况仍然是有利的。
在Nature Medicine杂志上发表的一篇评论中，包括宾夕法尼亚大学医学中心的CAR-T先驱布Bruce Levine博士和Carl Jun博士在内的几位细胞治疗专家建议治疗中心应继续使用这些商业CAR-T产品，并强调“观察到的T细胞恶性肿瘤发生率远低于其他一些治疗方法。”
然而，目前还不清楚随着BCMA和CD19 CAR-T疗法进入早期治疗阶段，二次恶性肿瘤的风险如何影响FDA对利益和风险的计算。强生和传奇生物的Carvykti作为二线多发性骨髓瘤疗法的申请正在FDA审查中。FDA还将召开咨询委员会会议，讨论BMS将Abecma转移到三线治疗的提案。同时，吉利德正在进行Zuma-23试验，该试验正在测试Yescarta作为高风险大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗。
来源：BioSpace、FiercePharma、FDA官网
作者：宇宙总统
