在2024年11月26日直播的“齐肿内科大查房”第158期的“求真论坛”栏目中，山东大学齐鲁医院肿瘤内科李际盛教授解读了多项WCLC&ESMO&ASTRO大会上的小细胞肺癌相关重磅研究。这些研究涵盖了局限期小细胞肺癌，广泛期小细胞肺癌的一线及后线治疗，展示了多种新兴治疗手段的潜力与挑战。通过对这些前沿研究的分析，我们可以更好地理解小细胞肺癌的研究趋势，并为临床实践提供重要参考。
局限期小细胞肺癌研究进展
一、LBA81 度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC：ADRIATIC研究中既往同步放化疗方案和预防性脑照射治疗的结果分析
ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III 期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab作为同步放化疗后疾病未进展的LS-SCLC患者巩固治疗的疗效和安全性，结果显示LS-SCLC患者同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗后OS提升至55.9个月，HR为0.73。本研究表明LS-SCLC同步放化疗后应用度伐利尤单抗巩固治疗有明显的生存获益，目前已被纳入ASCO和NCCN指南。ESMO大会LBA81汇报了ADRIATIC研究的亚组分析。在度伐利尤单抗组对比安慰剂组中，预设了三个亚组进行OS，PFS和安全性分析：PCI或无PCI；基于卡铂或顺铂的化疗（CT）；BID或QD的胸部放疗（RT）。
1. 是否行PCI亚组
在度伐利尤单抗组和安慰剂组中，54%的患者接受了PCI。在接受PCI和未行PCI的两组人群中，其基线特征总体相当。
研究终点OS分析表明无论是否行PCI，度伐利尤单抗组较安慰剂组的HR（PCI：0.75，无PCI：0.71）与ITT人群的HR（0.73）是相当的，因此度伐利尤单抗组的生存获益不受PCI的影响。此外，行PCI的患者中无论是度伐利尤单抗组（中位OS未达到，3年OS率62.1%）还是安慰剂组（中位OS 42.5个月，3年OS率56.5%）较未行PCI患者，中位OS延长且3年OS率提高（图1）。对PFS的分析可见与OS相同的趋势。因此，该亚组分析结果虽未见统计学的差异却提示PCI可能有较好的生存获益。
安全性分析则显示接受PCI治疗后3-4级TEAEs的发生率更高。
图1 是否行PCI治疗亚组的OS分析
2. 卡铂和顺铂亚组
对其基线特征分析显示应用卡铂（中位年龄约65岁）的患者年龄较顺铂（中位年龄约60岁）患者的年龄稍大，符合目前真实世界的情况。
研究终点OS分析表明在卡铂治疗组中，度伐利尤单抗组（中位OS未达到）较安慰剂组（中位OS 33.4个月）可见明显获益，且具有统计学意义（HR：0.56）。此外，顺铂组（中位OS41.9个月）应用度伐利尤单抗进行巩固治疗的中位OS不仅较卡铂组（中位OS NR）低，较ITT人群（中位OS 55.9个月）也降低（图2）。
安全性分析提示卡铂治疗组中3-4级TEAEs发生率较高。
图2 卡铂对比顺铂亚组的OS分析
研究终点PFS分析表明卡铂组应用度伐利尤单抗进行巩固治疗后的中位PFS可达27.9个月，HR 0.6，较ITT人群获益明显。顺铂组较卡铂组和ITT人群生存获益不显著（图3）。
图3 卡铂对比顺铂亚组的PFS分析
因此，对卡铂和顺铂亚组的OS和PFS分析表明在LS-SCLC同步放化疗方案中卡铂是不错的铂类选择药物。
3.BID和QD放疗亚组
从基线特征来看，选择BID RT的患者中有70%的患者接受了PCI治疗，在QD RT的患者中只有约50%的患者选择PCI治疗。
研究终点OS分析显示BID RT组中度伐利尤单抗巩固治疗后的中位OS未达到，较安慰剂的HR 0.71，与ITT人群（HR 0.73）相当。值得注意的是BID RT组中安慰剂巩固治疗的中位OS为44.8个月，而QD RT组安慰剂治疗后的中位OS 仅26.1个月，提示BID RT更利于患者的生存（图4）。对患者PFS的分析可见与OS相同的趋势。因此该亚组分析可能更支持BID RT的治疗选择。
安全性分析显示BID和QD放疗亚组之间安全性特征无显著差异。
图4 BID对比QD放疗亚组的OS分析
本研究表明与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗在所有亚组中都能持续改善患者的OS和PFS。进一步支持度伐利尤单抗巩固治疗作为LS-SCLC新的标准治疗。
二、MA17.04 cCRT后度伐利尤单抗 vs 安慰剂巩固治疗局限期SCLC患者：ADRIATIC研究患者报告结局（PROs）
研究设计：该研究主要采用EORTC QLQ-C30量表和EORTC QLQ-LC13量表，每4周评估1次，直至第二次疾病进展或研究结束。
在症状改善率上，度伐利尤单抗组和安慰剂组有相似的改善率。但在胸痛的改善率上，度伐利尤单抗组较安慰剂组更高。在至症状恶化时间（TTD）方面，两组之间差异不大，但在手臂/肩部疼痛上，度伐利尤单抗组的TTD较安慰剂组是延迟的。
本研究表明与安慰剂相比，度伐利尤单抗可以改善生存结局，且不影响GHS/QoL、功能和症状等PRO结果，本进一步支持将度伐利尤单抗巩固治疗作为LS-SCLC患者的新标准治疗。
三、LBA 02：NRG-LU005研究评估阿替利珠单抗联合cCRT在LS-SCLC患者中的疗效和安全性
研究设计：该研究是一项开放标签、随机化、III期国际多中心研究。入组Tx-4、N0-3、M0期，ECOG体能状态评分（PS）为0-2的LS-SCLC患者接受1周期依托泊苷联合铂类化疗后按1∶1的比例随机分配接受cCRT或cCRT联合阿替利珠单抗。根据化疗药物选择（顺铂与卡铂）、放射分割方案（66 Gy每日一次vs 45 Gy每日两次）、性别和PS（0/1 vs 2）对患者分层。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、局部控制率和无远处转移生存期（DMFS）。
研究终点OS分析表明cCRT联合阿替利珠单抗的中位OS 33.1个月，2年OS率50.3%，不及单独cCRT组的62.9%。PFS分析和DMFS分析显示cCRT联合阿替利珠单抗较cCRT均未见明显的优势。此外，对BID和QD放疗亚组OS分析，cCRT联合阿替利珠单抗OS均无获益（图5）。
图5 cCRT联合阿替利珠单抗
OS，PFS，DMFS分析
安全性分析显示在cCRT联合阿替利珠单抗组可以观察到更频繁的致死性AE（3%）、irAE（3/4级15.7%，5级1.5%）和肺炎（26.2%）。
本研究提示LS-SCLC中cCRT联合阿替利珠单抗在OS方面未见获益且安全性堪忧。期待国内开展的类似研究的进一步报道。
广泛期小细胞肺癌一线治疗研究进展
一、BEAT-SC的第二次OS期中分析：贝伐珠单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗和铂类治疗ES-SCLC患者的随机III期研究
研究设计：BEAT-SC研究是一项随机、安慰剂对照、双盲III期研究，在中国和日本共纳入333例ES-SCLC患者，评估了阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷（ACE）联合贝伐珠单抗对比ACE联合安慰剂作为初始（一线）治疗的疗效。研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括独立评审的PFS、OS、客观缓解率（ORR）和安全性等。
研究终点PFS分析显示，贝伐珠单抗+ACE相较于安慰剂+ACE可以改善患者的PFS，从4.4个月延长至5.7个月，相关的亚组分析提示大多数亚组支持贝伐珠单抗+ACE治疗（图6）。OS分析显示贝伐珠单抗组相较未见显著获益。
在后续的抗肿瘤治疗过程中，值得注意的一点是安慰剂+ACE组（23.3%）相较于贝伐珠单抗组（12.7%）有更多的人群接受放疗。在安全性分析方面，贝伐珠单抗+ACE组未出现新的安全信号，但高血压和蛋白尿的发生率略高一些。
图6 贝伐珠单抗+ACE的PFS及亚组分析
二、DURABLE：度伐利尤单抗联合安罗替尼相较于度伐利尤单抗单药治疗ES-SCLC展现出更好的疗效
研究设计：该研究是一项随机对照、多中心的II 期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合安罗替尼与度伐利尤单抗单药作为 ES-SCLC 患者维持治疗的疗效和安全性。患者接受度伐利尤单抗（1500mg）联合铂-依托泊苷（Q3W）4个周期治疗后，无疾病进展的患者被随机分配接受度伐利尤单抗（1500 mg，Q4W）联合安罗替尼（12 mg，1-14天，Q3W）或度伐利尤单抗（1500 mg，Q4W）单药维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为患者维持治疗阶段的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、从首次治疗开始的无进展生存期（PFS）和安全性。
研究共纳入66例患者，其中联合治疗组患者34例 ，单药治疗组患者32例。两组的基线特征相当，未见明显差异。
研究终点PFS分析显示自随机化开始度伐利尤单抗联合安罗替尼的中位PFS达5.9个月，较单药组的1.9个月显著延长。而自首次治疗起，联合治疗组的中位PFS也得到了显著改善（中位PFS 9.0个月 vs 5.6个月）（图7）。目前该研究的OS数据尚未完全成熟，但初步分析显示联合治疗组的OS有改善的趋势（自随机化起17.4 vs 12.4，自首次治疗开始20.4 vs 15.4）。安全性方面，联合治疗组的耐受性良好，未见新的安全性信号。
图7 自随机化起以及自首次治疗起
度伐利尤单抗联合安罗替尼的PFS
该研究表明在ES-SCLC患者中，度伐利尤单抗联合安罗替尼作为维持治疗较度伐利尤单抗单药疗效显著提升，但仍需III期临床研究进一步证实。
三、OA 10.04：DeLLphi-303 1b研究：Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为一线ES-SCLC维持治疗
研究设计：DeLLphi-303研究是一项1b期多中心开放标签试验，旨在评估标准化学免疫疗法作为一线治疗，并在随后接受Tarlatamab与PD-L1抑制剂联合疗法，在ES-SCLC患者中的安全性和有效性。主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT）和治疗中出现的/治疗相关不良事件（TEAEs、TRAEs）。
该研究纳入88例患者，其中Tarlatamab+阿替利珠单抗组48例患者，Tarlatamab+度伐利尤单抗组40例患者。安全性分析表明Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为维持治疗具有可控的安全性，无DLT和致死性TRAEs。虽然该研究未出现新发或未报道的毒性，但需要注意Tarlatamab+阿替利珠单抗组发生了4例5级AE。
在疗效方面，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂DCR为62.5%，显示出持续的疾病控制。在生存期方面，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂维持治疗的中位PFS为5.6个月，相较于既往研究中阿替利珠单抗单药维持的2.6个月显著延长。OS分析则显示Tarlatamab联合PD-L1抑制剂维持治疗的9个月OS率为89%（图8）。
图8 Tarlatamab联合PD-L1抑制剂的
PFS和OS分析
该研究提示Tarlatamab联合PD-L1抑制剂维持治疗可见良好的风险获益，为目前正在进行的III期研究提供了支持。
四、1786O BMS-986012联合卡铂和依托铂苷及纳武利尤单抗一线治疗ES-SCLC
研究设计：该研究是一项随机、开放标签的II期研究，旨在比较BMS-986012（抗岩藻糖基化单唾液酸神经节苷脂-1)）联合卡铂和依托铂苷及纳武利尤单抗对比卡铂和依托铂苷及纳武利尤单抗一线治疗ES-SCLC患者的疗效。研究的主要终点是安全性和无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR）。
研究终点PFS分析显示BMS-986012联合化疗免疫的PFS为5.8个月，标准治疗的PFS为5.2个月，两组之间未见明显的统计学意义（图9）。OS分析虽未见统计学的差异，但可见BMS-986012组存在一个获益的趋势（15.6个月 vs 11.4个月）。尤其是在基线存在脑转移的患者中，BMS-986012组的中位OS达到了16.3个月，提示了OS获益的可能。
图9 BMS-986012联合化疗免疫的
PFS分析
在疗效方面，BMS-986012组的ORR从原先的68%提升到了73%，中位DOR由4.5个月提升至6.4个月。在安全性方面，尤其需要注意的是BMS-986012存在瘙痒的风险（61% vs 16%），同时发生皮肤和肝脏AE的比例也相对较高。
本研究提示BMS-986012治疗ES-SCLC显示出有前景的OS，基于此数据目前相关的III期研究正在设计进行中。
五、1791P 经度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗后度伐利尤单抗联合胸部放疗维持治疗广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)Ⅱ期试验(SAKK15/19)
研究设计：确诊的ED-SCLC在度伐利尤单抗+卡铂+依托泊苷4周期治疗后，采用度伐利尤单抗联合胸部放疗（TRT） 39Gy/13分隔（2.5周）。主要研究终点是12个月无进展率（PFR）。
研究结果显示12个月的PFR为16.4%，中位PFS为6.4个月，中位OS为15.8个月。此外，TRT未增加G3/4级不良事件。
本研究显示ED-SCLC中，将TRT添加至标准化疗和ICI中，可见较好的PFR和更佳的OS，目前相关的II/III期研究正在进行中，值得进一步探索。
广泛期小细胞肺癌二线及后线研究进展
一、OA04.04 TROPiCS-03：戈沙妥珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌患者
研究药物：戈沙妥珠单抗由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体sacituzumab和小分子毒素药物SN-38（伊立替康活性代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂）通过连接子共价结合组成的ADC类药物。
研究设计：该研究是一项开放标签、多队列、Ⅱ期临床试验，纳入了不超过1线铂类药物化疗和抗PD-L1治疗后疾病进展的成年ES-SCLC患者。患者接受戈沙妥珠单抗 10 mg/kg，每21天为一周期，第1天和第8天给药。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究终点ORR可见戈沙妥珠单抗治疗的ORR达41.9%，中位PFS 为4.4个月，中位OS为13.6个月。安全性方面，戈沙妥珠单抗未出现新的安全性事件，最常见3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少和腹泻。
二、OA 04.05 SHR-A1921，一种用于晚期小细胞肺癌(SCLC)患者的靶向TROP-2抗体偶联药物
研究药物：SHR-A1921是一种新型ADC，由以下部分组成：人源化抗TROP-2 lgG1单克隆抗体，通过基于四肽的可裂解连接子(GGFG)与DNA拓扑异构酶I抑制剂(有效载荷，DXh)连接。SHR-A1921的最大耐受剂量确定为4.0 mg/kg，选择3.0 mg/kg Q3W作为扩展剂量，用于SCLC患者。
研究设计：选择不可切除或转移性广泛期SCLC，≥1线含铂化疗的患者，进行SHR-A1921 3mg/kg iv D1，每21天一个周期，治疗持续至疾病进展。
研究结果：本研究共纳入17例患者，中位随访持续时间为5.3个月。对入组的患者治疗后ORR分析提示SHR-A1921治疗既往经治广泛期SCLC患者的ORR为33.3%，DCR和DoR为66.7%和4.4个月。中位PFS为3.8个月，目前尚未达到中位OS。安全性方面，口腔炎、恶心及呕吐等症状较为常见，≥1例患者中发生TRAE。
本研究提示SHR-A1921在既往接受过多线治疗的广泛期SCLC患者中可见良好的疗效，期待后续OS的结果。
三、OA04.03 IDeate-Lung01：I-DXd治疗广泛期小细胞肺癌期中分析
研究药物：小细胞肺癌中高表达B7-H3，提示B7-H3可能参与小细胞肺癌免疫逃逸机制，是小细胞肺癌潜在的治疗靶点。I-DXd是一款靶向B7-H3的ADC药物。
研究设计：这项II期研究纳入复发性转移性ES-SCLC患者，这些患者曾接受过至少一线铂类化疗和最多三线全身治疗。受试者年龄≥18岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0-1，可能患有无症状脑转移，无论是未治疗还是先前治疗过。患者被随机分配每3周接受I-DXd 8mg/kg或12mg/kg。主要终点是客观缓解率（ORR）。
研究结果：该研究共纳入88例患者，其中8mg/kg剂量组的ORR为26.1%，12mg/kg剂量组的ORR为54.8%。两组的PFS和OS相似，I-DXd 12mg/kg治疗队列更好（PFS：5.5 vs 4.2；OS：11.8 vs 9.4）。此外，对于基线存在脑转移的患者，12mg/kg剂量组的全身缓解率达到了61.1%，对于基线存在脑部靶病灶的患者，两组都可见颅内缓解。
本研究提示I-DXd是作为一个有前景的ADC药物，对颅内病灶存在较好的优势。
四、OA10.03 Tarlatamab 在经治 SCLC的2 期试验 DeLLphi-301延长随访结果
研究设计：该研究是一项II期开放标签研究，纳入了既往接受过1次含铂类药物方案（±免疫检查点抑制剂）和至少1种其他方案治疗后复发的SCLC患者。入组患者被分为Tarlatamab 10 mg组和100mg组，接受每两周一次的治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。
研究终点ORR结果表明Tarlatamab治疗的ORR为40%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月（图10）。
安全性方面，16%的患者因TRAE导致治疗中断，4%的患者因TRAE导致停药。Tarlatamab未出现新的安全性问题，具有长期耐受性。
图10 Tarlatamab治疗后的PFS及OS
本研究表明Tarlatamab在经治SCLC患者中表现出持久的缓解和前所未有的长期耐受性生存结果。
研究总结：
1. 在局限期SCLC中，患者同步放化疗后接受度伐利尤单抗可见显著生存获益，ADRIATIC研究结果目前已纳入NCCN和ASCO指南推荐。相关亚组分析是否进行PCI，铂类药物的选择以及放疗的频率均支持度伐利尤单抗的应用，亚组分析的结果有待进一步的研究分析确证。
2. 在广泛期小细胞肺癌一线治疗过程中，贝伐珠单抗联合化疗免疫未见明显生存获益。但在标准化疗联合免疫治疗后，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗可见OS改善的趋势。此外，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在一线维持治疗中显示初步疗效，期待III期研究进一步确证这一联合维持治疗的疗效和安全性。
3. 在小细胞肺癌后线治疗中，更新了SHR-A1921及I-DXd等新ADC药物及Tarlatamab的相关数据。此外，期待Tarlatamab在二线治疗中正在进行的III期研究结果能够改写治疗格局。
参考文献
1. G.M. Walls, H. Mistry, F. Barlesi, et al. Long-Term Outcomes After Concurrent Once- or Twice-Daily Chemoradiation in Limited-Stage Small Cell Lung Cancer: A Brief Report From the CONVERT Trial, Int J Radiat Oncol Biol Phys 119(5) (2024) 1386-1390.
2. Y. Cheng, D.R. Spigel, B.C. Cho, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 391(14) (2024) 1313-1327.
3. B. Han, B. Zhang, R. Zhong, et al. Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC (DURABLE): A Randomized, Phase 2 Trial. 2024 WCLC, MA17.07.
4. Yuichiro Ohe, et al. A randomized phase III study of bevacizumab or placebo in combination with atezolizumab and platinum-based chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Abstract 8001 2024 ASCO.
5. DOWLATI1 A,CHIANG A C,CERVANTES A, et al. Sacituzumab Govitecan as Second-Line Treatment in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer.2024 WCLC.OA04.04.
6. Rudin C, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): Interim Analysis of Ideate-lung01. 2024 WCLC, OA04.03.
（整理：王佩）
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