在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第157期“广智论坛”栏目中，为了更好地了解胃癌内科治疗的最新研究动态，特邀山东大学齐鲁医院李松教授为大家解读2024年ESMO胃癌内科治疗进展。【肿瘤资讯】整理该报告要点，以飨读者。
晚期胃癌的治疗近年来取得了显著进展，但对于既往接受过治疗的患者，尤其是二线及以上治疗的患者，仍然面临着治疗选择有限、预后不佳的挑战。因此，探索新的治疗策略和药物显得尤为重要。本文将重点介绍2024年ESMO大会上关于晚期胃癌二线及以上治疗的最新研究进展，包括SHR-A1904治疗Claudin 18.2阳性胃癌、KN026联合紫杉醇治疗HER2阳性胃癌以及TROFUSE 015研究评估芦康沙妥珠单抗对比医生选择方案治疗转移性胃食管结合部腺癌的最新数据，为临床医生制定个体化治疗方案提供参考。
SHR-A1904治疗Claudin 18.2阳性晚期胃癌展现良好安全性和抗肿瘤活性
Claudin 18.2是一种在多种肿瘤中高表达的紧密连接蛋白，尤其是在胃腺癌中，其高表达与肿瘤的侵袭性、转移和预后不良相关，是一个有吸引力的治疗靶点。SHR-A1904是一种靶向Claudin18.2的新型抗体偶联药物（ADC），通过与肿瘤细胞表面的Claudin 18.2结合，将细胞毒性药物递送到肿瘤细胞内，从而杀伤肿瘤细胞。晚期胃癌患者预后较差，亟需新的治疗方案，SHR-A1904为这类患者带来了新的希望。
该研究是一项多中心、开放标签、三阶段研究，旨在评估SHR-A1904在Claudin 18.2阳性的二线及以上晚期胃癌患者中的安全性和有效性（图1）。研究分为三个阶段：首先，剂量递增阶段探索SHR-A1904的安全性和耐受性，以确定推荐剂量；其次，药代动力学扩展阶段评估SHR-A1904在人体内的药代动力学特征；最后，疗效扩展阶段评估SHR-A1904在推荐剂量下的疗效。
参与试验的患者中Claudin 18.2低、中、高表达的比例分别为20%、27%和52%。其中23%接受过一线治疗，80%为三线或三线以上治疗。既往接受过Claudin 18.2靶向治疗的患者有3例，接受过免疫治疗的患者占80%。安全性方面，6mg剂量组的≥3级不良反应发生率为26.7%，8mg剂量组为71.7%，总体为54.3%。恶心是最常见的不良反应，以1~2级为主，≥3级较少。疲劳、腹泻等也是常见不良反应。8mg剂量组的游离毒素水平较高，可能导致较高不良反应发生率（图2）。药代动力学方面，SHR-A1904在4.8mg、6mg和8mg剂量组的暴露量相似（图3）。疗效方面，6mg和8mg剂量组的客观缓解率（ORR）较高，分别为55%和36.3%，总体ORR为27.6%（图4）。
SHR-A1904在Claudin 18.2阳性的二线及以上晚期胃癌患者中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性。6mg剂量组的疗效优于8mg剂量组，可能是由于较高剂量组的不良反应更多，导致治疗中断或剂量减少。SHR-A1904是一种有潜力的治疗药物，目前也正在开展一线治疗HER2阴性晚期胃癌的临床研究。
KN026联合紫杉醇治疗HER2阳性晚期胃癌展现良好疗效和安全性
KN026是一种抗HER2双特异性抗体药物，可以同时结合HER2的两个不同表位。该研究纳入的患者均为既往接受过治疗且使用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃腺癌患者（图5）。
该研究纳入的39名患者中，约70%为二线治疗，约30%为二线以上治疗，所有患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗。疗效方面，ORR为40%，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月，总生存期（OS）超过1年（图6，7）。安全性方面，≥3级不良反应发生率为74.4%，最常见的不良反应为血液学毒性、疲劳和腹泻。
KN026联合紫杉醇治疗HER2阳性胃癌二线及二线以上患者展现出良好的疗效和安全性。目前，KN026也正在开展III期临床研究。
TROFUSE 015研究：芦康沙妥珠单抗对比医生选择方案治疗转移性胃食管结合部腺癌
TROFUSE 015是一项正在进行的多中心、随机对照III期临床试验，旨在评估芦康沙妥珠单抗对比医生选择治疗转移性胃食管结合部腺癌的疗效。研究纳入既往接受过至少两线治疗且进展的患者，PS评分为0~1分。患者将1:1随机分配到芦康沙妥珠单抗组（每6周接受一次芦康沙妥珠单抗治疗）和医生选择化疗组（可在紫杉醇、伊立替康、多西他赛或TAS-102中选择一种化疗方案）。研究的主要终点是OS，分层因素包括HER2表达、肿瘤所在区域和ECOG评分。次要终点包括PFS、ORR、DOR等（图8）。
2024年ESMO大会上公布的晚期胃癌二线及以上治疗的最新研究结果，展现了靶向治疗和ADC药物的巨大潜力。SHR-A1904在Claudin 18.2阳性胃癌中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，KN026联合紫杉醇治疗HER2阳性胃癌也取得了令人鼓舞的结果。此外，TROFUSE 015研究正在评估芦康沙妥珠单抗对比医生选择方案的疗效，期待其最终结果为转移性胃食管结合部腺癌患者带来新的治疗选择。
这些研究进展为临床医生制定个体化治疗方案提供了更多依据，也为未来晚期胃癌的治疗带来了新的希望。相信随着研究的深入和新药的不断涌现，晚期胃癌患者的生存获益和生活质量将得到进一步提高。
1. Xu RH, et al. 609O CLDN18. 2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S487-S488.
2. Xu J, et al. 1425P Efficacy and safety of KN026 in combination with chemotherapy in patients (pts) with unresectable or metastatic HER2 positive gastric or gastroesophageal cancers (GC/GEJC) after first-line treatment with a trastuzumab-containing regimen[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S889.
3. Wainberg, Z.A. et al. 1471TiP MK-2870-015: A phase III study of trophoblast antigen 2 (TROP2)-directed antibody-drug conjugate (ADC) sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs treatment of physician’s choice (TPC) for previously treated metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (GEA). Annals of Oncology, Volume 35, S909 - S910.
李松教授解读2024 ESMO胃癌围手术期治疗最新进展：精准医疗助力个体化治疗https://doctor.liangyihui.net/?fromlogin=1#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fschain%3D130155%26stid%3Ddoc140040_130155_1_1732544268%26share_method%3Dapp_wechat_session%23%2Fdoc%2F140040
