结合中美患者的大规模数据，本研究为理解ERBB2变异在非小细胞肺癌中的角色提供了全面的基因组学视角。
ERBB2（HER2）是非小细胞肺癌（NSCLC）中近年来新发现的一种致癌驱动因素，目前临床已获批多种靶向治疗方案，因此，了解其突变景观异质性对于指导治疗决策至关重要。近日，Nature子刊Precision Oncology发表了一项涉及3000例具有各种类型ERBB2改变的NSCLC患者的分析[1]，研究使用基于患者血液和组织样本的下一代测序（NGS）方法，从来自Geneplus（中国）和Guardant360（美国）的两个独立回顾性队列中确定了ERBB2改变的多样性和相关临床病理特征。此外，研究还检查了与 ERBB2 突变共存的突变，并比较了EGFR和ERBB2外显子20插入的分布情况。本文特此整理关键信息，以飨读者。
研究背景
HER家族包含四个成员：表皮生长因子受体（EGFR，或称HER1或erbB1）、ERBB2（或称erbB2或HER2）、HER3（HER3）和HER4（HER4）。EGFR和ERBB2是NSCLC患者的重要治疗靶点[2]。尽管ERBB2自身没有结合配体的结构域，但它能够与其他结合配体的EGF受体家族成员结合形成异二聚体，这一过程增强了激酶的激活作用并介导下游信号通路的活性。研究表明，大约1–6%的NSCLC存在ERBB2突变，导致下游增殖通路的持续激活，进而诱导肿瘤发生发展[3,4]。
研究关键结果
ERBB2突变NSCLC的临床病理特征
本研究分析了两个大型NSCLC患者回顾性队列。在Geneplus研究队列中，从2016年11月到2022年4月，共招募了1281名被诊断为携带ERBB2体细胞突变（包括扩增）的中国NSCLC患者。招募期间，所有类型的ERBB2改变在被检测的NSCLC患者中的发生率为5.6%（1281/22,905）。在Guardant360队列中，从2019年6月至2021年10月分析了1719名携带ERBB2体细胞突变的美国NSCLC患者，发生率为5.2%（1719/33,080）。虽然Guardant360队列的患者来自不同种族背景，但未收集种族背景数据，因此实际代表性需要进一步确认。因此，两个队列总计识别并分析了3000例ERBB2改变NSCLC患者。
在Geneplus队列中，1281名ERBB2突变患者中，55%为女性，平均年龄为58岁（18岁-89岁）。绝大多数患者为非吸烟者（70.9%）及腺癌（94.9%）。在Guardant360队列1719名ERBB2突变患者中，51.8%为女性，平均年龄为70岁（22岁–100岁），大多数同样为腺癌（94.7%）。
ERBB2突变在NSCLC中的突变谱
研究对来自两个队列的NSCLC患者的ERBB2突变谱进行了表征。Geneplus队列中，930名患者检测到ERBB2突变/插入，351名患者仅有ERBB2扩增，因而同时存在突变/扩增的比例为5.5%（70/1281）。在使用OncoKB和COSMIC数据库注释后，发现930个突变/插入均为致癌突变（图2a）。因此，ERBB2改变的发生率为5.6%（1281/22,905），而ERBB2致癌突变或插入的发生率为4.0%（920/22,905）。
NSCLC中与ERBB2改变共存的遗传改变
本研究评估了在NSCLC中伴随ERBB2突变的其他遗传改变。在Geneplus队列中，663名患者的样本使用1021基因面板进行了分析（表1），其中91.4%为组织样本，6.8%为血液样本，1.5%为胸腔积液样本。其中，451份（68.0%）样本含ERBB2突变，175份（26.4%）仅有ERBB2扩增，37份（5.6%）为同时存在ERBB2突变和扩增（图3a）。这些患者诊断时的中位年龄为57岁（范围21-89岁），女性占56.3%，非吸烟者占70.3%；在已知组织学类型的患者中，绝大多数为腺癌（94.3%）。
ERBB2突变与扩增患者的临床特征比较
ERBB2突变与扩增展现出不同的突变景观，比较两组患者临床特征发现（表2），携带ERBB2突变的患者往往更年轻（平均年龄：53.6岁 vs 63岁；p<0.001）、女性比例更高（66% vs 31%；p<0.001）且多为非吸烟者（79% vs 50%；p<0.001）。ERBB2突变的肿瘤大多为腺癌（98.6%），而ERBB2扩增肿瘤中鳞癌的比例更高（15.4% vs 0.7%；p<0.001）。此外，ERBB2突变肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）较低（平均值：3.5 vs 8.9；p<0.001）。
ERBB2与EGFR共存的克隆性关系
研究还从变异等位基因频率（VAF）推断了驱动基因的克隆关系，并对ERBB2与EGFR的共发生突变进行了注释。在474个含ERBB2致癌突变的样本中，观察到48例（10.1%）有共存的EGFR致癌突变。显性克隆类型为：ERBB2（n=7）、EGFR（n=16）、共存（n=20）、其他基因变异（n=5）。在27例ERBB2线性伴或不伴EGFR显性病例中（其中22例S310F、3例Y772_A775dup、1例为V659D、1例为S310Y），18例患者有EGFR L858R突变，7例有19号外显子缺失。16例EGFR主导的患者中，有11例为ERBB2 S310X突变，1例为Y772_A775dup。
EGFR与ERBB2外显子20插入的区别
由于EGFR与ERBB2在ERBB家族中同源且外显子20插入是两者共同的激活机制，故本研究对这两个基因的外显子20插入突变进行了直接比较。Geneplus队列分析了370例ERBB2外显子20插入与323例EGFR外显子20插入的临床特征和分子特征（表3）。携带ERBB2外显子20插入的患者相对更年轻（平均年龄：51.6岁 vs 57.1岁；p<0.001），且女性比例更高（69% vs 60%；p=0.03）。与EGFR外显子20插入的患者相比，ERBB2外显子20插入的患者TMB较低（平均值：2.8对比3.6；p=0.007）。
EGFR与ERBB2外显子20插入的共突变景观
研究还比较了EGFR与ERBB2外显子20插入的共突变特征。在与ERBB2外显子20插入相关的肿瘤中，TP53是共突变最常见的基因（29%），其次是MED12（7%）、LRP1B（5%）和RB1（5%）（图5a）。而在EGFR外显子20插入的肿瘤中（图5b），最常见的共突变基因也是TP53（46%），LRP1B（9%）、RB1（9%）和MED12（8%），显示出一定的相似性。直接比较后发现，在ERBB2外显子20插入肿瘤中，TERT的共突变更为频繁，而在EGFR外显子20插入患者中，TP53、RBM10、CTNNB1、TBX3、STAG2、RPTOR和MLH3等基因则更为常见（图5c）。
小结
[1]Hong, L., Patel, S., Drusbosky, L.M. et al. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. npj Precis. Onc. 8, 217 (2024).
[2]Friedlaender, A. et al. EGFR and HER2 exon 20 insertions in solid tumours: from biology to treatment. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 51–69 (2022).
转载自医学界肿瘤频道
