抗体偶联药物（ADC）是一种新型的靶向治疗药物，是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。这种结构使得ADC能够将药物直接输送到特定的癌细胞，从而最大限度地提高疗效，同时减少对正常细胞的损害。
ADC通常由抗体（Antibody）、连接子（linker）和有效载荷（Payload）三个部分组成（图1）。抗体通常是一种特异性的单克隆抗体，能够识别并结合到癌细胞表面的特定抗原。有效载荷一种具有细胞毒性的小分子药物，能够杀死癌细胞或阻止其增殖。连接子是一种化学链接，将抗体和有效载荷连接起来，它可以是可切割的或不可切割的，决定了有效载荷在到达癌细胞后的释放方式。
ADC具有较好的靶向性和选择性，能够减少对健康组织的损伤，降低药物的副作用，并提高疗效。它们在癌症治疗中显示出了很大的潜力，并已经被广泛研究和应用于临床治疗中。
图1
ADC药物的重要组成部分
图片来源：Nat Rev Clin Oncol. 2024, 21(3): 203-223.
ADC药物的作用机制通常包括以下几个步骤（图2）：
抗体与癌细胞表面的特定抗原结合。 抗体与抗原结合后，通过内吞作用将ADC药物带入肿瘤细胞内部。 抗原-抗体-药物复合物被递送到溶酶体腔室。 在细胞内部，连接子被特定的酶切割，释放出有效载荷。 释放的细胞毒性药物杀死癌细胞。 图2 ADC药物的作用机制
图片来源：Molecules. 2020, 25(20): 4764.
ADC的概念源自100年前德国科学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）所提出的“魔术子弹”理论，即通过设计一种特殊的化学物质，可以精准地攻击病原体而不伤及人体正常细胞。基于此，首款真正意义上的ADC于1958年问世，将甲氨蝶呤与抗体偶联用于治疗白血病，但因技术受限并未成功。1970年代杂交瘤技术的出现使ADC的研发步入正轨。近年来，抗体工程技术的发展、强毒性细胞毒药物的开发、新型连接子的引入及偶联技术的完善进一步推动了该领域的发展。经过半个多世纪的探索，ADC的性能得到逐步提高并趋于稳定。从药物组成和技术特点来看，ADC药物的发展可划分为三个阶段。
图3 ADC药物发展历史
ADC技术最初采用常规化疗药物如阿霉素 和甲氨蝶呤等作为细胞毒药物，通过不可切割的连接子与鼠源的单克隆抗体进行偶联，其效力大多低于相应的游离细胞毒药物，且往往伴有较强的免疫原性。后来，人源化单克隆抗体的发展及细胞毒药物活性的提升大大增加了ADC药物的治疗效果，也使得第一代ADC药物Mylotarg获得FDA的批准。Mylotarg以卡其霉素作为细胞毒药物，通过含有对酸不稳定的腙类以及对氧化还原敏感的二硫键的连接子与靶向CD33的人源化IgG4相连，用于急性髓系白血病的治疗。然而，Mylotarg的偶联表现出一定的不稳定性，连接子可在身体其他具有酸性条 件的部位断裂，偶联接头在体循环中缓慢水解，导致卡其霉素不受控制的释放，严重的毒性使得Mylotarg退市。
第二代ADC在一代的基础上进行了优化，使用了活性更高的细胞毒药物，并随单抗技术的发展提高了对肿瘤部位的靶向特异性，新的连接子及偶联策略的开发提高了ADC的偶联效率、整体的水溶性以及在血浆中的稳定性。目前上市的ADC大多属于第二代范畴，代表性药物Trastuzumab Emtansine（T-DM1）是首个具有 实体瘤适应症的ADC，其由人源化抗HER2 IgG1抗体曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀活性药物成分）与微管抑制剂Mertansine（DM1）通过一种稳定的不可裂解连接子（MCC-linker）连接而成，用于HER2阳性乳腺癌患者。第二代ADC具有更好的临床疗效和安全性，但也仍有不足之处，如脱靶毒性导致的治疗窗口不足，传统非定点偶联方式导致的分布均一性差、存在未结合抗体以及高药物抗体比（DAR）ADC的聚集或快速清除。
第三代ADC的主要革新在于偶联方式的改变，采用定点偶联技术制备的DAR为2或4的ADC具有更佳的一致性，表现出更低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。此外，更高效细胞毒药物，如吡咯并苯并二氮杂（PBD）、杜卡霉素（Doucamycin）等的使用、连接子类型的拓展也进一步提高了ADC的稳定性和抗癌活性。目前大量新型ADC药物正在临床研究中，通过对抗体、细胞毒药物、连接子及偶联方式等方面的不断优化，提升ADC的整体性能。
2024年年中，全球已有15款ADC药物获批上市（表1），分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，乐天医药的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，ImmunoGen/华东医药的Elahere，治疗疾病涉及肺癌、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、尿路上皮癌等。
中国市场获批的ADC药物有7个（表2），分别是2020年获批罗氏的恩美曲妥珠单抗、2020年获批的Seagen/武田的维布妥昔单抗、2021年获批辉瑞的奥加伊妥珠单抗、2021年获批荣昌生物的维迪西妥单抗、2022年11月份已获批的Immunomedics/吉利德的戈沙妥珠单抗，2023年罗氏的维泊托珠单抗和2023年第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗，其治疗领域涉及血液肿瘤和实体瘤等多个治疗领域，主要用于晚期、复发/难治性及转移性肿瘤的治疗。此外，ADCT/瓴路药业的泰朗妥昔单抗、安斯泰来/Seagen的维恩妥尤单抗和ImmunoGen/华东医药的索米妥昔单抗已于2023年递交上市申请（表3）。
全球超过1000款药物处于不同研发阶段中，其中，在研的热门靶点包括HER2、EGFR、TROP2、MET等，研究数量靠前的靶点主要用于实体瘤治疗。根据丁香园Insight数据库统计（图4），在研ADC药物数量最多的靶点是HER2，在研项目已超过90项，HER2-ADC临床主要用于乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等肿瘤治疗的探索。此外，在研项目超过50项的还有TROP2和EGFR，其中TROP2-ADC临床主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢上皮细胞癌等肿瘤治疗的探索，EGFR-ADC临床主要用于非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌等肿瘤治疗的探索。
在研ADC药物的适应症目前主要还是集中在肿瘤领域（图5），其中以实体瘤最为热门。实体瘤的细分种类众多，其中以乳腺癌、肺癌和胃癌的在研产品最多，这些也都是存在巨大为满足临床需求的瘤种。
随着ADC药物上市产品数量的增加、治疗线数的前移以及治疗适应症的拓展，全球ADC药物市场呈现了迅速增长趋势，2022年全球ADC药物销售额为79亿元，2023年销售额首次突破百亿美元达到102亿美元。根据弗若斯特沙利文的数据，全球ADC药物市场规模预计将从2022年的79亿美元增长至2030年的647亿美元，2017年至2022年年均复合增长率37.3%，2022年至2030年年均复合增长率30.0%（图6）。
第三代ADC代表药物第一三共/阿斯利康的HER2-ADC药物Enhertu（DS8201）在2019年获批上市后，销售额迅速从2020年的0.14亿美元拓展到了2023年的27亿美元，成为最畅销的ADC药物（图7）。
中国ADC药物研究起步晚，但是增长趋势迅猛，随着多款海外获批ADC产品陆续在国内上市以及多款国内自研ADC产品进入临床开发后期，国内ADC药物市场规模预计将从2022年的8亿人民币增长至2030年的662亿人民币，2022年至2030年年均复合增长率达到72.8%（图8）。国内现有化疗药物市场超过千亿元，ADC药物作为精准化疗产品未来有望在多个适应症逐步取代化疗，同时ADC在非化疗肿瘤治疗以及非肿瘤适应症治疗领域也展现了很好的潜力，未来市场空间值得期待。
ADC药物研发难点
自从ADC的概念被提出以来，已经有100多年，但市场上的品种仍然很少，大部分正在研究的品种仍然处于早期阶段。主要原因是ADC药物的开发难度大，技术壁垒高。ADC药物进入人体后需要经过多个步骤才能起效，每个步骤都有技术难度需要克服。尽管获得批准的ADC数量不断增加，但对于在临床中表现出卓越安全性和疗效的ADC来说，仍然存在挑战。
许多开发商在临床评估过程中面临的一个意想不到的问题是，与对照组相比，ADCs无法表现出效益，比如Rovalpitumab tesirine（RovA-T），I期试验报告了可评估患者的18%ORR，DLL3高表达患者的38%ORR。然而，由于II期试验TRINITY（NCT02674568）的结果提出了安全性和疗效问题，该试验没有达到主要终点，并报告了高毒性率。患者中最常见的事件是胸腔积液，这被认为是与PBDE二聚体有关的毒性。最终，3期试验TAHOE（NCT03061812）和MERU（NCT03033511）的结果导致艾伯维完全停止了RovA-T的开发，因为与对照组相比，缺乏生存优势。ADC的另一个挑战是脱靶毒性，这是由细胞毒性小分子过早释放到血液中造成的。抗体是一种笨拙的运输工具，难以进入肿瘤组织，估计只有0.1%的药物到达肿瘤组织。为了确保其他99%的高毒性弹头不会带来系统性毒性，弹头和抗体之间的化学联系必须足够稳定。然而，为了在细胞中释放弹头而又不太稳定，这显然给药物设计带来了麻烦。
此外，ADC很容易聚集。ADC的聚集会导致修改，降低其结合抗原的能力。蛋白质聚集是ADC发展的一个主要障碍。它可以在每个阶段以及运输和长期储存过程中发生。聚集是免疫原性的。此外，蛋白质聚集可能导致产品损失。总的来说，任何化学或物理降解都会导致ADC的结构变化，并导致蛋白质过度聚集。
ADC的另一个挑战是脱靶毒性，这是由细胞毒性小分子过早释放到血液中造成的。抗体是一种笨拙的运输工具，难以进入肿瘤组织，估计只有0.1%的药物到达肿瘤组织。为了确保其他99%的高毒性弹头不会带来系统性毒性，弹头和抗体之间的化学联系必须足够稳定。然而，为了在细胞中释放弹头而又不太稳定，这显然给药物设计带来了麻烦。
除了上述问题，ADC药物也面临着耐药性、免疫原性问题。
尽管面临诸多挑战，但是这是一个创新药物的时代，不同技术的更新迭代，随着更多问题的深入研究，ADC需要更广泛的临床覆盖和确认。
