李松教授解读2024 ESMO胃癌一线治疗最新进展：靶向/免疫联合治疗引领新方向

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其治疗手段近年来取得了显著进展。随着对胃癌分子分型的深入研究，靶向治疗和免疫治疗已成为晚期胃癌治疗的重要组成部分。特别是针对HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗、帕博利珠单抗等靶向药物和免疫药物的应用，显著改善了患者的预后。本文将重点关注HER2阳性胃癌及HER2阴性胃癌的最新一线治疗进展，解读IKF-AIO-Moonlight研究、SHR-1701研究、KEYNOTE-811研究以及DESTINY-Gastric03研究等重要临床试验结果，探讨不同治疗方案的疗效和安全性，为临床实践提供参考。

IKF-AIO-Moonlight研究聚焦于晚期或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者，旨在探讨化疗联合免疫治疗在一线治疗中的疗效及安全性。目前，FOLFOX6方案联合纳武利尤单抗方案是胃癌一线治疗的标准方案。该研究尝试在此基础上联合双免疫治疗或FLOT三药化疗联合单免疫治疗，以评估是否能进一步提高患者的疗效。
研究设计了四个队列，分别为FOLFOX联合双免平行治疗（队列A和A1），FOLFOX序贯双免治疗（队列A2），FOLFOX单药化疗（队列B）以及FLOT联合纳武单抗（队列C）（图1）。主要研究终点为队列A和队列B的中位无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性评估。

研究结果显示，FLOT联合纳武利尤单抗（队列C）的PFS和OS最佳，其次是FOLFOX联合双免（队列A/A1）和FOLFOX单药（队列B），而FOLFOX序贯双免（队列A2）疗效最差（图2）。ORR结果也与PFS一致，队列C最高，队列A2最低。安全性方面，FOLFOX联合双免的不良反应发生率最高，FLOT联合纳武利尤单抗次之。

图2. IKF-AIO-Moonlight研究PFS和OS结果。

在不良事件方面，FOLFOX联合双免方案的PFS和OS数据看似与单独化疗组接近，但实际上双免方案显著增加了不良事件的发生率，且疗效没有提高（图4）。而FOLFOX序贯双免方案虽然毒性较低，但疗效也明显较差。

总的来说，FOLFOX联合双免疫治疗未能显著提高抗肿瘤活性，反而增加了不良事件的发生率，而序贯化疗后联合双免治疗尽管毒性较低，但疗效最差，未能为患者提供明显获益。相比之下，FLOT联合单免治疗显示出优异的PFS和OS数据，并且不良反应较低，是目前最具潜力的治疗方案之一。但本研究的局限性在于患者数量较少，且所有队列中PD-L1低表达患者的比例较高，因此仍需更大规模的研究来进一步验证。

在HER2阴性胃癌和胃食管结合部腺癌的一线治疗中，免疫抑制通路PD-L1和TGF-β的阻断成为一种潜在的治疗策略。SHR-1701是一种融合抗体，能够同时靶向PD-L1和TGF-β通路，之前的研究已显示其在胃癌中的初步抗肿瘤活性。该研究是SHR-1701联合化疗（CAPOX方案）与单纯化疗对比的国际多中心III期临床研究，旨在评估该组合治疗在晚期胃癌患者中的疗效与安全性。
该研究是一项双盲、随机对照的III期研究，纳入了731例HER2阴性晚期胃癌患者，其中PD-L1 CPS≥5的患者占约60%。研究设定了双主要终点，分别是PD-L1高表达人群（CPS≥5）和ITT人群的OS。次要终点包括PFS和ORR。对照组接受CAPOX化疗，实验组则在此基础上联合SHR-1701（图5，6）。

图5. 研究设计。

SHR-1701联合化疗方案在多个疗效指标上均优于对照组。OS方面，PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组中位OS达16.8个月，显著高于对照组的10.4个月（HR=0.53，P<0.01）（图7）；ITT人群中，SHR-1701组中位OS为15.8个月，也高于对照组的11.2个月（HR=0.66）（图8）。PFS方面，SHR-1701组同样表现出显著优势，CPS≥5人群和ITT人群的中位PFS分别从5.5个月提升至7.6个月（HR=0.52）和7.0个月（HR=0.57）（图9，10）。

图7. PD-L1 CPS≥5人群OS结果。

图8. ITT人群OS结果。

图9. PD-L1 CPS≥5人群PFS结果。

此外，SHR-1701组的ORR也显著提高，CPS≥5人群和ITT人群分别提升了25%和20%。安全性方面，两组≥3级治疗相关不良反应发生率相似，但SHR-1701组严重不良反应发生率略高。

总的来说，SHR-1701联合化疗在HER2阴性晚期胃癌一线治疗中表现出显著的疗效，无论是在OS、PFS还是ORR方面均优于单纯化疗，特别是在PD-L1高表达（CPS≥5）的患者中显示出更为显著的治疗优势。此外，SHR-1701的安全性良好，不良反应可控。本研究支持SHR-1701联合CAPOX方案作为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的潜在推荐方案，为优化此类患者的治疗策略提供了重要依据。

KEYNOTE-811是一项国际多中心、随机对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期或不可切除胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。本研究先前的中期分析已显示该组合治疗在ORR和PFS方面取得了显著的统计学差异。本次公布的最终分析重点是OS。
基线特征显示，PD-L1 CPS≥1的患者占比高达85%，HER2 IHC 3+患者占比约80%。在接受治疗的患者中，85%选择了CAPOX化疗方案，其余15%接受FP方案。
帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗方案在多个疗效指标上均取得了显著改善。OS方面，ITT人群中，联合治疗组中位OS达20.0个月，显著高于对照组的16.8个月，延长了约3个月（HR=0.80，P<0.02）（图11）。PD-L1 CPS≥1患者亚组中，联合治疗的OS获益更为显著（HR=0.79）。

PFS方面，联合治疗组中位PFS同样更长，ITT人群中达到10.0个月，而对照组为8.1个月（HR=0.73）；PD-L1 CPS≥1患者亚组中PFS获益也得到进一步证实（HR=0.72）（图12）。此外，联合治疗还显著提高了ORR，ITT人群和PD-L1 CPS≥1患者亚组分别提升了12%和14.7%。三年DOR率也从15%提升至24%，表明联合治疗带来了更持久的缓解（图13）。

DESTINY-Gastric03（DG-03）是一项针对晚期/转移性HER2阳性（HER2+）食管癌、胃癌或胃食管交界腺癌（GEJA）的研究。其重点是探索不同治疗方案（包括单药和联合疗法）的疗效和安全性。研究分为七个不同的治疗方案，旨在评估这些方案在一线治疗中的疗效和耐受性（图14）。

研究纳入患者中HER2 IHC3+约占70%，CPS≥1约占50%。结果显示，T-DXd单药ORR为50%，联合卡培他滨可提升至78%，联合免疫治疗则降至60%左右。PD-L1 CPS分层分析显示，CPS≥1患者的ORR高于CPS<1患者（图15）。PFS方面，T-DXd联合5-氟尿嘧啶组PFS最长(20个月)，其次是联合5-氟尿嘧啶和PD-1抑制剂组，单药组为8~9个月，标准治疗组为12个月。OS趋势与PFS一致。

安全性方面，高剂量T-DXd联合治疗组的不良反应发生率较高（91%），降低剂量后可降至34%。高剂量组的治疗终止率也较高（51%），降低剂量后显著下降。
T-DXd在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中展现出抗肿瘤活性，联合治疗可提高ORR但毒性增加，降低剂量可改善安全性。未来可针对HER2阳性且CPS≥1患者开展T-DXd联合化疗和免疫治疗的研究。该研究为T-DXd作为HER2阳性胃癌一线治疗提供了重要的临床依据。通过剂量优化，平衡了疗效与安全性，为未来的治疗策略提供了参考方向。

除了曲妥珠单抗和ADC药物外，HER2阳性胃癌的治疗选择还包括双靶点抗体，如泽尼达妥单抗，它可以同时结合HER2的两个不同表位。本研究旨在评估泽尼达妥单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效（图17）。主要终点是ORR。

研究纳入的患者中，ECOG评分0分占57%，1分占20%。化疗方案包括泽尼达妥单抗联合CAPOX方案20例，联合，mFOLFOX6方案24例，联合FP方案仅2例。结果显示，泽尼达妥单抗联合化疗疗效显著，ORR达到84%，中位PFS为15.2个月，最长PFS达到50.4个月，中位OS超过40个月，30个月OS率为59%（图18，19）。安全性方面，3~4级不良反应发生率总体为63%，可控，最常见的不良反应是腹泻。

总的来说，泽尼达妥单抗联合标准化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌显示出良好的疗效。目前正在开展III期临床研究，以进一步证实这些结果。