肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，已成为癌症相关死亡的首要原因[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%-85%[2]，由于早期NSCLC缺乏临床表现，大多数患者在初诊时即为晚期，预后较差，因此早期发现及时干预对于改善NSCLC患者生存至关重要。对于早期NSCLC，手术是其主要治疗方式，但超过50%的患者会在术后5年内发生局部复发或远处转移，生存预后仍有极大提升空间[2]。近年来，免疫联合化疗在NSCLC新辅助治疗领域开展了诸多临床试验并取得一定的突破，今年发表在JAMA Oncology上的一项系统评价和荟萃分析旨在探索新辅助免疫联合化疗在NSCLC中的疗效，结果表明，与单独化疗相比，新辅助免疫联合化疗可显著提高NSCLC患者的总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）率，同时安全性良好[3]。本文特攫取重要内容整理如下，以飨读者。
研究方法
该系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析报告项目（PRISMA）报告指南，并在PROSPERO注册了研究方案。研究者检索了MEDLINE和Embase数据库中自2013年1月1日至2023年10月25日发表的所有可切除肺癌成年患者接受新辅助化疗或新辅助免疫联合化疗的临床研究，包括单臂研究和随机对照研究（RCT），检索没有语言限制，排除使用放疗、分子靶向治疗或免疫单药治疗的新辅助治疗相关临床研究以及仅包括EGFR变异的NSCLC患者或不使用TNM分期的研究。此外，研究者还检索了2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会、欧洲肺癌大会、世界肺癌大会和美国癌症研究协会（AACR）年会的摘要，以补充最新研究数据。由两名研究者独立进行相关性筛选，相关文章再进行全文阅读以确定是否符合纳入标准，如有分歧由第三名研究者进行评估。偏倚风险由两位研究者独立使用修订版的Cochrane偏倚风险工具对纳入的RCT以及使用Joanna Briggs Institute清单对单臂研究进行评估，如有分歧与第三位研究者进行讨论并达成共识，以确保评估的准确性和一致性。数据提取由两名研究者使用预先设定的表格独立完成，如有分歧与第三位研究者进行讨论并达成共识来解决。提取的数据包括手术、病理和疗效结果以及不良事件。对于纳入的RCT还提取了无事件生存期（EFS）和OS的风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI）。若相关数据可用，还提取了根据性别、年龄、组织学、PD-L1表达水平、疾病分期以及所接受铂类药物类型（卡铂vs顺铂）进行分层的亚组HR。
研究结果
研究共纳入42篇符合条件的文章和6篇摘要，包括43项临床研究和5项随访研究，包括5431名患者。其中，有8项RCT比较了新辅助免疫联合化疗和化疗，涉及3387名患者，其中76.2%为男性。在这些患者中，49.8%接受了新辅助化疗，50.2%接受了新辅助免疫联合化疗；55.6%的患者具有鳞状细胞组织学特征，72.1%的患者处于III期。
汇总OS结果
在RCT中，汇总的OS倾向于新辅助免疫联合化疗优于新辅助化疗（HR=0.65；95%CI 0.54-0.79；I2=0%）。对于PD-L1表达水平≥1%的患者，使用新辅助免疫联合化疗相较于新辅助化疗在OS上有改善（HR=0.49，95%CI 0.33-0.73，I2=48.5%）。对于III期患者，新辅助免疫联合化疗相较于新辅助化疗在OS上也有改善（HR=0.67，95%CI 0.53-0.85，I2=0%）。然而，对于PD-L1表达水平＜1%的患者并未观察到OS改善（HR=0.89，95%CI 0.66-1.19，I2=0%）。
汇总EFS结果
在RCT中，汇总的EFS显示出新辅助免疫联合化疗较新辅助化疗的优势（HR=0.59；95%CI 0.52-0.67；I2=14.9%）。在接受新辅助免疫联合化疗的患者中，欧洲（HR=0.65，95%CI 0.50-0.83，I2=0%）和亚洲（HR=0.51，95%CI 0.41-0.63，I2=8.2%）患者的EFS有所改善，但在北美的患者中未观察到这种改善（HR=0.69，95%CI 0.43-1.10，I2=0%）。
病理缓解
在MPR（RR=3.42；95%CI 2.83-4.15；I2=31.2%）和pCR（RR=5.52；95%CI 4.25-7.15；I2=27.4%）方面，新辅助免疫联合化疗均更为有效。
手术结果
与新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗增加了手术风险（RR=1.05；95%CI 1.02-1.09，I2=31.8%），但同时提高了接受R0切除手术的可能性（RR=1.05；95%CI 1.02-1.08，I2=0%）。
图4 RCT中手术结果的汇总风险比
不良事件
新辅助免疫联合化疗相较于新辅助化疗组，≥3级不良事件或总的治疗相关不良事件（TRAEs）和严重不良事件（SRAEs）的相对风险无显著差异；但未进行手术的风险降低（RR=0.81，95%CI 0.70-0.94，I2为40.5%）；因疾病进展而阻止手术的风险降低（RR=0.51，95%CI 0.33-0.79，I2为49.0%）；不良事件的风险增加（RR=2.16，95%CI 1.15-4.06，I2为0%）。两组之间在患者拒绝手术的风险上无显著差异（RR=0.78，95%CI 0.58-1.05，I2为0%）；在其他原因阻止手术的风险上无显著差异（RR=0.82，95%CI 0.54-1.23，I2为16.5%）。
研究结论
本研究发现，新辅助免疫联合化疗相较于新辅助化疗在提高EFS、OS、MPR和pCR方面更为有效，并且能够增加手术切除率和R0切除率，同时并未增加SRAEs或TRAEs的发生率。此外，新辅助免疫联合化疗在不同患者亚组（包括性别、年龄、组织学类型和PD-L1表达水平）中均显示出更优越的EFS。这一发现在欧洲药品管理局（EMA）对PD-L1表达水平≥1%的患者限制使用新辅助免疫联合化疗的背景下显得尤为重要。未来的研究应继续评估新辅助免疫联合化疗在不同亚组中的益处，尤其是随着OS数据的成熟，并且可能需要进一步探讨特定类型的化疗或免疫疗法是否与接受新辅助免疫联合化疗患者的治疗结果相关。
[1]张希, 杨雷, 刘硕, 等. 2022年全球恶性肿瘤统计报告解读.中华肿瘤杂志, 2024, 46(7):710-721.
[2]非小细胞肺癌围术期免疫规范化治疗共识专家组. 非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识. 中国肿瘤临床, 2024, 51(9): 433-446.
