衣翠华教授：可手术恶性黑色素瘤围术期治疗进展

在2024年12月03日直播的“齐肿内科大查房”第159期的“博施论坛”栏目中，山东大学齐鲁医院肿瘤内科衣翠华教授系统阐述了可手术恶性黑色素瘤围术期治疗进展，涉及皮肤和粘膜型黑色素瘤的新辅助治疗及粘膜型黑色素瘤的辅助放疗。对这些前沿研究进展的了解，可以让我们更好地理解黑色素瘤的治疗趋势，为临床实践提供重要参考。

一、NADINA研究：III期皮肤型黑色素瘤新辅助治疗比对标准辅助治疗

研究设计：这是一项全球多中心3期随机对照研究。入组可切除的淋巴结大体转移的III期黑色素瘤，既往未接受过免疫或靶向治疗，允许存在少于3个的移行转移，并按照BRAF V600E/K 突变状态、大体及移行转移进行分层。入组的患者随机分为新辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助治疗组患者接受2个周期的伊匹木单抗（IPI） 80mg+纳武利尤单抗（NIVO） 240mg Q3W的术前治疗，然后接受根治性淋巴结清扫，根据术后病理缓解的程度决定术后的治疗方式。若患者在新辅助治疗后达到MPR（pCR或near-pCR，无肿瘤残留或残存肿瘤细胞≤10%），则术后无需辅助治疗，单纯随访；pPR或pNR（残存肿瘤细胞>10%）的患者术后则接受11个周期NIVO 480mg Q4W的辅助治疗；BRAF突变的患者也可选择接受46周达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，可同时接受辅助放疗。辅助治疗组患者接受标准的根治性淋巴结清扫术，术后接受12周期NIVO 480mg Q4W的辅助治疗，也可同时接受辅助放疗（图1）。主要研究终点是无事件生存期（EFS）：从随机分组至发生事件的时间，事件定义为术前进展为不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤/治疗导致的进展、复发或死亡。次要终点包括总生存期（OS），病理缓解率（MPR），无复发生存期（RFS），无远处转移生存期（DMFS）。

图1：NADINA研究的设计

研究结果：在基线特征方面，新辅助治疗组与辅助治疗组在性别、年龄、移行转移、最大淋巴结短轴直径及PET阳性淋巴结数量等方面都是均衡的。主要终点显示相较于辅助治疗组的57.2%，新辅助治疗组的一年EFS达到了83.7%，HR为0.32（图2）。根据BRAF状态进行分层发现无论BRAF突变与否，新辅助治疗组都有显著生存获益。

图2：主要终点EFS

亚组分析比较不同基线特征下新辅助治疗组与辅助治疗组之间的疗效差异，结果显示大部分的亚组倾向于采用新辅助治疗。然而，在PET-CT显示淋巴结数量＞3时，新辅助治疗组EFS较辅助治疗组未见获益（图3）。

图3：新辅助治疗组在各个亚组的EFS

中位随访15.4月时对主要终点EFS进行更新，结果显示新辅助治疗组18个月的EFS为80.8%，依旧显著高于辅助治疗组（62.4%）（图4）。按疾病分期进行分层，不论是IIIB、IIIC期，新辅助治疗组都较辅助治疗组获益明显。

图4：主要终点EFS的18个月更新

对新辅助治疗组的影像学和病理缓解进行总结，结果发现影像缓解率达37.2%，其中12.7%获得完全缓解（CR），24.5%获得部分缓解（PR）。而病理缓解率高达68.8%，显著高于影像缓解，其中主要病理缓解（MPR）达到60.8%。随后基于影像学缓解结果分析新辅助治疗组的RFS和DMFS，结果发现获得完全缓解的患者18个月RFS和DMFS达93%和95.6%，而疾病进展的患者18个月RFS和DMFS仅61.6%和64.2%（图5）。基于病理学缓解分析RFS和DMFS，可见到与影像学一样的趋势，即缓解程度越高，生存获益越好。同时，基于病理学缓解的RFS和DMFS分层较影像学更清晰，生存曲线的交叉较少（图6）。

图5：新辅助治疗组中基于影像学缓解的RFS和DMFS

图6：新辅助治疗组中基于病理缓解的RFS和DMFS

在安全性方面，新辅助治疗组未观察到新的安全性事件，新辅助治疗组中所有级别的≥3级AE占47.2%，较辅助治疗组（34.1%）略高。而手术相关≥3级AE两组相当，提示新辅助治疗并未增加手术的难度。但新辅助治疗组中与系统治疗相关≥3级AE的发生是辅助治疗组的近两倍。

研究结论：伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗与抗PD-1标准辅助治疗相比，有显著的EFS获益（HR=0.32）。新辅助治疗组高达60%的患者仅需6周的药物治疗。该研究将可切除的III期皮肤黑色素瘤新辅助免疫治疗定义为新标准治疗，并为其他恶性肿瘤实施新辅助治疗方案和根据后续应答选择辅助治疗树立了典范。

二、国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）的汇总分析更新

INMC定义了黑色素瘤新辅助治疗的病理学缓解标准；证明黑色素瘤新辅助治疗的病理学缓解程度与RFS 和OS 的改善密切相关；黑色素瘤新辅助免疫治疗所获得的pCR或接近pCR(通常称为MPR)与良好的生存相关，而MPR应成为新辅助免疫治疗后长期预后的标准替代标志物。

免疫检查点抑制剂在高危III期可切除黑色素瘤中的应用情况：

2010年之前，标准治疗方式是手术后观察（5年RFS率约35%）或者是术后给予辅助干扰素治疗。进入免疫治疗时代之后，2015年EORTC 18071研究显示，术后伊匹木单抗辅助治疗较观察组获得0.75的HR值，5年RFS率提高到41%。2017年，基于KEYNOTE 054和Checkmate 238研究，术后PD-1单抗辅助治疗的HR值分别是0.57（对比安慰剂）和0.65（对比伊匹木单抗），且5年的RFS率可以达到55%。这些研究都被纳入治疗指南，成为术后辅助治疗的标准推荐。2022年首次公布数据的SWOG S1801研究，术前3周期新辅助+术后15周期辅助帕博利珠单抗对比标准术后18周期帕博利珠单抗辅助治疗，获得了0.58的HR值。2024年NADINA研究中新辅助双免治疗对比标准术后PD-1单抗辅助治疗，HR值更是降至了0.32（图7）。

图7：检查点抑制剂在高危III期可切除黑色素瘤中的应用情况

2019年INMC首次新辅助治疗汇总分析结果显示，获得MPR（pCR或near-pCR）的患者两年EFS可达100%或89%，而未达到缓解的患者仅30%。目前再次更新，共纳入全球18个黑色素瘤中心的818名接受过≥1次新辅助全身治疗的患者，其中780名接受手术的患者中，443例接受辅助疗法，303例接受非辅助疗法，中位随访时间达38.8个月，最终共193例患者出现复发（图8）。

图8：INMC对黑色素瘤新辅助治疗的汇总更新

对780名新辅助治疗后接受手术的患者进行病理应答率的汇总，结果表明总体的MPR为56%。按不同治疗方式（双靶向vs免疫vs免疫联合靶向）对MPR进行分析，结果显示免疫治疗组的MPR率最高，可达58%。对全队列三年的EFS和接受手术患者的RFS进行分析，也显示免疫治疗组三年的EFS和RFS最高，分别为74%和77%，靶免联合组次之（分别为72%和73%），双靶治疗组最低（分别为37%和37%）（图9）。

图9：全队列三年的EFS和RFS

与免疫单药相比，联合免疫治疗的3年EFS更高（64% vs 78%）。根据病理学应答划分，全队列获得MPR（pCR或near-pCR）的患者3年的RFS分别是89%到88%，而pNR患者仅40%。免疫治疗后获得pCR及near-pCR患者的3年RFS更是可高达95%到93%（图10）。

图10：根据病理学应答和治疗划分的RFS

根据病理学应答划分的影像学应答结果显示，病理学缓解与影像学缓解并不完全匹配；根据影像学应答划分的RFS分层情况劣于依据病理学应答的分层。全队列的3年OS 分析结果也显示，获得病理学MPR的患者3年OS率高达97-100%（图11）。提示病理学缓解可以很好地预测患者的生存情况。

图11：根据病理性应答划分的3年OS

结论：新辅助治疗是临床III期黑色素瘤患者的标准治疗；联合免疫治疗可获得最高的MPR，RFS和EFS率。

三、LBA9501 PIVOTAL研究：区域皮肤和/或淋巴结转移的完全可切除黑色素瘤瘤内注射Daromun与立即手术的三期研究

研究设计：这是一项在德国、意大利、波兰和法国4个欧洲国家的22家临床中心开展的随机、开放标签、多中心对照的3期临床试验。该研究入组曾接受过治疗的，包括手术、局部放疗或系统性治疗后出现复发的，但仍可切除的黑色素瘤患者。患者随机分为新辅助手术组和手术辅助治疗组。新辅助手术治疗组将接受Daromun每周注射共4周，然后接受手术切除所有的病灶，而手术辅助治疗组直接接受手术。主要研究终点为RFS，次要研究终点为OS，DMFS及安全性（图12）。

图12：PIVOTAL研究的设计

研究药物：Daromun是一款类ADC药物，L19单抗载体连接IL2和TNF。给药后，每种免疫细胞因子的L19抗体会与肿瘤新生血管中肿瘤细胞上的纤维连接蛋白的extra-domain B（ED-B）结合，IL-2和TNF-α部分可能在局部诱导免疫反应，促使肿瘤坏死，释放特异性抗原，改善局部免疫微环境。

研究结果：基线特征方面，共纳入246例患者，其中122例接受Daromun联合手术，124例接受单纯手术。两组患者分期均较晚，IIIC期（AJCC 8th ）可达70%左右，发生皮肤皮下转移及淋巴结转移的患者分别可达60%及40%。此外，40%左右的患者接受过≥3次手术，35%左右的患者接受过全身系统治疗。由此可见，本研究纳入的人群属于分期相对较晚，治疗比较棘手的一类。

中位随访21.2个月的分析结果显示，主要研究终点RFS和次要研究终点DMFS在Daromun新辅助手术治疗组分别为16.7个月和28个月，显著优于手术组（分别为6.8个月和17.8个月），HR值分别为0.59（P=0.005）和0.60（P=0.029）（图13）。

图13：Daromun新辅助手术组较手术组的RFS和DMFS

在后续治疗方面，约30%左右的患者接受术后辅助治疗，主要选择药物为ICI。进一步分析其EFS，手术联合术后辅助治疗的中位EFS为11.7个月，Daromun新辅助手术联合术后辅助治疗的中位EFS可达22.8个月。多因素分析显示Daromun新辅助治疗（p=0.009）和辅助治疗（p=0.008）都是独立的预后因素。

4个周期Daromun新辅助治疗的pCR率约为21%。

在安全性方面，没有看到Daromun相关的3-4级的免疫不良反应。常见不良反应为注射部位不良反应、发热、寒战、恶心和乏力。大部分为1-2级。治疗相关的停药率为14.4%。

图14：后续治疗及安全性情况

基于前面的研究结果，黑色素瘤的新辅助治疗有望成为新的治疗标准。《NCCN黑色素瘤指南2024第一版》已经加入了一个新的章节：新辅助治疗的原则，预计再次更新的时候大概率会加入这些新的重磅新辅助治疗证据。

一、特瑞普利单抗+阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者新辅助治疗的II期临床研究

研究设计：该研究是一项单中心、单臂、开放标签的II期临床研究，纳入既往未接受过抗PD-1等免疫治疗、经组织病理学证实的可切除黏膜黑色素瘤成人患者。术前接受4个周期的特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）联合阿昔替尼（5mg，BID）治疗，共8周，随后接受手术切除，术后继续接受特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）辅助治疗52周。主要终点为病理缓解率（MPR）。次要终点包括无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）及安全性（图15）。

图15：特瑞普利单抗+阿昔替尼新辅助治疗可切除黑色素瘤的研究设计

研究结果显示：研究共纳入29例患者，目前已有24例接受手术完全切除，中位RFS为9.5个月，12个月的RFS率为45.8%。术后8例患者实现了病理缓解，其中4例患者达到pCR，4例患者达到pPR。目前特瑞普利单抗+阿昔替尼新辅助治疗可切除粘膜黑色素瘤患者的中位EFS达11.1个月，中位OS尚未达到。对于达到病理缓解和未达到病理缓解的患者进行生存分析，结果显示达到病理缓解的患者中位RFS和中位DMFS均为11.7个月，且明显优于未达到病理缓解的患者，但差异无统计学意义。

进一步探索生物标志物，对基线和手术后的17例患者肿瘤标本采用多重免疫组化分析评估新辅助治疗对免疫微环境的影响，发现接受新辅助治疗的患者CD3+和CD3+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数量较基线水平显著增加。

因此，新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼联合治疗在可切除黏膜黑色素瘤中显示出积极的临床缓解，且未出现新的安全信号，可能是一种积极的新辅助治疗方案。

二、NeoPlus：仑伐替尼联合帕博利珠单抗新辅助治疗可切除粘膜黑色素瘤的II期研究

研究设计：这是一项正在进行中的单臂、开放标签、单中心2期研究。纳入标准为组织学确诊的、可切除的黏膜黑色素瘤成人患者。患者接受仑伐替尼20mg QD，帕博利珠单抗200mg Q3W 2个周期。术后继续使用帕博利珠单抗（200mg，Q3W）治疗15个周期。主要终点是病理完全缓解（pCR）。次要终点为无复发生存期（RFS，从手术至任何事件发生的时间）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：基线特征方面，研究共纳入26例患者，最常见的原发部位为女性生殖器，其次是肛肠、口鼻等。纳入人群中存在BRAF V600突变的仅1例，NRAS突变有3例，BRAF/NRAS/KIT野生型则有12例。分析数据时共15例患者接受了手术治疗，其中2例患者实现病理完全缓解（pCR），3例获得部分病理缓解（pPR），总体病理学缓解率为40％。

安全性分析显示，TRAE的发生率为100%，其中≥3级TRAE的发生率为11.5%。最常见的不良事件包括高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退和发音困难等。目前未发生TRAE相关死亡。

因此，仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除黏膜黑色素瘤的新辅助治疗，可改善患者的肿瘤缓解情况，且安全性总体可控。

基于以上两项II期研究结果，《CSCO 2024版黑色素瘤诊疗指南》首次在可手术切除的粘膜黑色素瘤的治疗中增加了术前新辅助治疗，以上两种治疗方案作为三级推荐。

辅助放疗: 鼻腔和副鼻窦粘膜黑色素瘤（NPMM）术后辅助放疗的有效性和安全性

研究设计：这是一项前瞻性设计、回顾性分析和病例对照研究。研究共纳入300例鼻腔鼻窦黑色素瘤患者，分为SA（仅手术158例）和SR组（手术加放疗，142例）。推荐术后放疗总剂量为GTV 65-70 Gy/30-35 fx和CTV 60Gy/30 Fx。主要研究终点是无复发生存期（RFS）。

研究结果：中位随访50个月。SA和SR组的中位局部复发时间为20.3个月和66.7个月（P<0.001）、中位RFS分别为9.8个月和15.2个月（P=0.014）、DMFS为23.8个月和21.3个月（P=0.457），OS 为31和35.1个月（P=0.178）。对于IVA期患者，放疗可将NPMM的复发率降低0.43倍。对于没有辅助系统治疗的患者，放疗使复发率降低了0.85倍。术后放疗在NPMM局部控制方面发挥了至关重要的作用，特别是对于局部切除、仅观察、T4a或IVA期的患者。

这项回顾性研究为放疗在鼻腔鼻窦黑色素瘤术后辅助治疗中的应用进一步提供了证据，基于此项研究，《CSCO 2024版黑色素瘤诊疗指南》将头颈部粘膜黑色素瘤术后局部放疗的推荐做了升级。

参考文献：

（整理：王佩）