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我们知道，肿瘤转移是导致癌症患者治疗失败和死亡的主要原因。
然而癌细胞想要完成转移也并非轻而易举，以转移途径较多的卵巢癌为例，癌细胞先要从原发部位脱离，然后利用血液、淋巴系统以及腹膜扩散到身体的其他器官，在转移过程中还要顶住血管壁的机械压力，并克服到达转移器官后的适应障碍和被免疫系统发现等问题。因此，能实现成功转移的癌细胞普遍具有更强的运动能力和独特的代谢特征。
脂类作为细胞基本组成成分，在生物体中扮演着多种重要角色，包括能量储存、细胞膜的构成、代谢调节等等。那么在癌细胞转移过程中，脂类又扮演了什么角色呢？它们是不是让癌细胞实现成功转移的关键呢？
为了解答这一问题，近期，西湖大学/西湖实验室邹贻龙和王曦团队发表了一项重要研究成果。他们系统性地解析了支持卵巢癌细胞远端转移的代谢基础，并揭示了多不饱和脂肪酸（PUFA）在肿瘤转移不同阶段发挥的双重作用。
具体来说，研究先是发现，与原发肿瘤相比，转移性卵巢癌细胞富含PUFA，随后进一步证实，在肿瘤转移早期阶段，PUFA磷脂合成酶ACSL4可通过调控PUFA代谢，来增强癌细胞的膜流动性和侵袭性，帮助癌细胞穿越血管壁并在目标器官中定植。
而在转移的晚期阶段，高水平的PUFA会经由ECI1和ECH1基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路，为癌细胞转移后生长提供能量。
研究发表在著名期刊《细胞》上。
论文首页截图
为了找到那些擅长转移的癌细胞具有哪些特点，研究人员通过分析癌症转移图谱（MetMap）和癌症治疗反应门户网站（评估药物敏感性）中的数据，发现卵巢癌等具有高转移潜力的癌细胞对铁死亡诱导剂更敏感。
鉴于铁死亡与脂质氧化有关，研究人员又对10名卵巢癌患者的原发和转移肿瘤细胞进行了脂质组学分析，结果显示，与原发肿瘤相比，转移性卵巢癌细胞中PUFA水平更高，单不饱和脂肪酸（MUFA）水平更低。这一结果提示，肿瘤细胞的脂质组成或许对其转移能力具有调控作用。
大数据分析
接下来，为了进一步观察脂质组成对卵巢癌转移的调控作用，研究人员将具有极高转移能力和铁死亡敏感性的人卵巢癌细胞系ES-2，进行两轮体内筛选，建立了两个高效卵巢癌转移小鼠模型（ES-2-MC2-Hep和ES-2-MC2-Lung，肝脏和肺部转移成功率达到100%），成功模拟了卵巢癌的腹腔转移和血行转移。
模型的建立
随后通过在卵巢癌转移小鼠模型中进行以代谢基因为重点的大规模CRISPR筛选后，研究人员识别出了多个与卵巢癌转移相关的重要基因。其中NMNAT1被鉴定为卵巢癌肝转移和肺转移的关键促进因子，而ACSL4（一种调控铁死亡和不饱和脂肪酸代谢的酶）则被鉴定为卵巢癌肺转移的关键促进因子。
基因筛选
既往研究显示，ACSL4能特异性催化不饱和脂肪酸转化为脂酰辅酶A，参与细胞膜磷脂合成，以此提高细胞膜的流动性来实现许多细胞功能。因此，研究人员主要探讨了ACSL4调控卵巢癌肺转移的机制。
结果发现，ACSL4可通过调控PUFA代谢，来增强癌细胞的膜流动性和侵袭性，帮助癌细胞穿越血管壁（即促进癌细胞血管外渗），方便其在肺部定殖（这一步通过基因敲除和ACSL4抑制，以及外源性补充PUFA进行了验证）。
ACSL4调控PUFA磷脂合成促进卵巢癌肺转移的机制
更重要的是，研究人员发现，ACSL4的这种促进癌细胞血管外渗作用也可在SK-HEP-1肝癌和4T1乳腺癌模型中观察到。这提示，ACSL4的这种作用可能具有普适性。
鉴于癌细胞血行转移有两个关键步骤，一个是从血管中出来去要转移的器官驻扎（转移前期阶段），另一个就是驻扎后的生长（转移后期阶段）。但伴随着实验的进行，研究人员也发现了一个现象，就是ACSL4只能阻止癌细胞从血管里出来这步，因为敲除ACSL4对体外增殖肿瘤和皮下肿瘤生长没有影响。那么在转移后期阶段，又有哪些基因发挥了作用呢？
于是研究人员重新回看CRISPR遗传筛选的结果，并比较了转移前后肿瘤细胞中sgRNA丰度，结果发现，ABHD6、ECI1、ECH1和MDH1是癌细胞转移后期存活的关键基因，其中ECI1和ECH1对PUFA的氧化利用至关重要。
基因再筛选
通过进一步的代谢实验，研究人员也揭示了在转移的晚期阶段，高水平的PUFA会经由ECI1和ECH1基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路，为癌细胞转移后生长提供能量。
以上结果表明，PUFA在肿瘤转移过程中发挥了双重作用。
PUFA的双重作用
基于PUFA的双重作用，研究发现，在卵巢癌和黑色素瘤小鼠模型中，联合敲除ACSL4和ECH1，不仅可以有效抑制肿瘤细胞的远处转移，还成功控制了肿瘤细胞整体的血运转移负担。
总之该研究揭示了PUFA在癌症转移中有着支持癌细胞的迁移，又为其生长提供能量来源的双重作用。而针对脂质代谢的干预策略，也为开发转移性癌症治疗药物提供了新的思路。
参考文献：
[1]Yuqi Wang et al.,ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization.Cell(2024).
本文作者丨张金旭
