PeptiDream 是一家总部在日本的多肽开发平台公司,成立于2006年,是大环肽领域的奠基者。公司目前有700多名员工,业务范围涵盖早研、开发、制造、监管和销售等。2023年收入287亿日元,运营利润67.73日元,2024年预计收入450亿日元,运营利润201亿日元。目前公司市值3393亿日元(1日元 = 0.048人民币,0.0068美元),大概23亿美金左右。
本文对 Peptidream 的平台和管线进行了简要梳理:其中核药部分涉及的诊断&治疗靶点有 NFT,ATSM,Integrin αvβ3/5,PD-L1,GPC3,CAIX,Cadherin 3 等;非核药部分包括 GhR antagonist,PD-L1 Inhibitor,CD38-ARM,S2-protein Inhibitor,Myostatin Inhibitor,cKIT Inhibitor 等。
一、Peptide drug
肽是由 peptide (amide) bonds 连接在一起的2至50个氨基酸的化合物,含有50个或更多氨基酸的肽被定义为蛋白质。当蛋白质在体内反应(例如消化)中分解并变成少于50个氨基酸时,它们又被称为肽。
人体不同部位都会产生各种各样的肽,这些肽是维持身体机能所必需的激素和递质,具有比如放松肌肉、扩张血管、分泌胃酸、控制自主神经等功能。
20世纪80年代,人类利用重组技术从大肠杆菌或酵母中制成胰岛素,并开始用于治疗糖尿病,这是最早的肽类药物。此后,肽类药物逐渐批准并用于治疗其他适应症。
2020年开始,多肽药领域进入全盛时代,核药、GLP-1,口服PCSK9等blockbuster均为肽类药物或具有多肽骨架。
1. 多肽 vs 小分子 vs 大分子
在传统肽类药物与小分子和抗体结合相同靶点的情况下,肽类药物可能具有与其他两种模式相似的 activity 和 specificity,但在药代动力学或口服生物利用度等方面存在不足。如果能够制造出克服传统肽类药物弱点的多肽药,则有机会发现针对小分子药物无法靶向的靶点的药物以及抗体药物无法实现的口服药物。
PeptiDream 专注于发现和开发“macrocyclic peptides 大环肽”作为新一代肽类疗法。与含有相同残基的线性肽相比,由20个残基以内的氨基酸环组成的大环肽具有优越的药代动力学,体内稳定性显著提高,并且由于结构灵活性降低而具有更高的活性和特异性。此外,除了20种天然氨基酸外,还加入了“非天然氨基酸”,包括光学异构体 optical isomers 或侧链修饰的衍生物 derivatives with side-chain modifications,来定制药物研发所需的各种物理特性。
2. 环肽的特质
大环肽的特质如下:
分子量0.6KD-2.5KD之间
很好的亲和力和特异性,可以抑制比较浅的口袋
可口服
基本可以bind各种target
比较容易找到hit
过去20年,已有20多种大环肽药物上市,其主要来源于天然大环肽(例如人体激素和真菌、动物或植物衍生的天然产物),治疗领域集中在内分泌失调、心血管疾病和抗生素。PeptiDream 无需以天然肽为起点即可发现新型肽药物,大大拓展肽药物发现的潜力。
PeptiDream 的专有药物发现平台系统:PDPS 肽发现平台系统使公司能够基于可获得的 3,000 多种非天然氨基酸生成高度多样化的大环肽库(超过 10 万亿)。因此,找到具有高亲和力和特异性的hit,命中率95%或更高,PDPS 还可有效将hit优化为lead。
二、PDPS - Peptide Discovery Platform System
PeptiDream 从东京大学获得了 PDPS 专利组合的独家许可,并进一步完善了技术并发展,成为肽药物发现领域的领先者。PDPS识别和开发基于大环肽的创新药物,能够生成高度多样化的大环肽库,这些大环肽库可以针对几乎任何感兴趣的生物靶标进行筛选,以约1个月的时间快速发现hit,成功率高达95%。
PDPS 的三个优势:
1) Library 中有数万亿大环肽
PDPS 平台可以生成 trillions of 大环肽,其无限的化学多样性是任何其他平台都无法比拟的。这些肽是在无细胞 cell-free,转录翻译系统中,使用随机 DNA 库和天然 canonical 和/或非天然 non-canonical 氨基酸 building blocks 高效合成的。所有肽都用各自的 mRNA/CDA tag 进行 barcoded。
2) 找到 hits 的成功率高
Peptide libraries 针对感兴趣的 target 进行筛选,并针对其他 target 进行反向筛选 counter-screen,以选择对所需靶标具有高亲和力和选择性的肽 "hit peptide"。附在肽上的“barcodes”可用于在迭代选择中扩增 hit peptide,并允许快速识别命中肽的氨基酸序列。该平台还可用于优化和评估 hits,可以大大加快药物发现过程。
3) 不断迭代
PeptiDream 不断改进和提高 PDPS 的功能,扩大了可容纳到平台中的氨基酸 building blocks 的化学多样性,并开发了一种自动化系统,可提高 throughput 并降低结果的可变性。我们还在开发计算机模拟方法,以促进库的 informed 设计,努力走在药物发现创新的前沿。
三、R&D 模式和策略
自成立以来,PeptiDream 不断扩大其研发功能。最初专注于使用 PDPS 获取热门化合物,后来逐渐建立了很多内部能力。自 2022 年起,开发、制造和销售放射性药物的 PDRadiopharma 成为 PeptiDream 的全资子公司。PeptiDream 还专注于创造新的肽-放射性核素结合物 (RI-PDC),将 PeptiDream 的技术和专业知识与 PDRadiopharma 的专业知识相结合。
公司业务覆盖的药可以分为三大类:
(1) 肽和小分子
以 PDPS 中的 hit 为起点,修改肽的结构并优化其药理特性(例如生物活性、选择性、药代动力学),开发为肽的候选物。在优化过程中,使用 X 射线晶体学 X-ray crystallography 和低温电子显微镜 cryo-electron microscopy 分析肽如何与靶蛋白结合的 3D 结构,并加入非天然氨基酸以获得具有与抗体相似的生物活性和选择性的肽,并增强药代动力学特性。有机会生成口服大环肽,这在以前被认为几乎是不可能的。在难以开发口服大环肽的项目中,也可以通过使用计算机建模和计算化学技术分析从肽-蛋白质复合物中获得的结构数据,将肽转化为小分子治疗剂。
(2) Peptide-Drug Conjugates PDC
PDC 策略的概念是使用肽选择性地将生物活性有效载荷(例如放射性核素、寡核苷酸、小分子和毒素)递送至目标组织和/或细胞。
与肽和小分子不同,PDC 中的肽不需要具有生物活性。PDC 中的载体肽需要与目标蛋白具有高结合性和特异性,以便它可以选择性地将有效载荷递送至目标,并且还具有正确的药代动力学特性,众所周知,这些特性在肽中都很容易调整。有效载荷需要载体的原因有很多,例如 1) 有效载荷在到达目标组织和/或细胞之前很容易代谢和排泄,2) 如果有效载荷到达目标以外的组织和/或细胞,可能会发生脱靶毒性。
抗体-药物偶联物 (ADC) 基于相同的概念,利用抗体选择性地递送毒性化合物,目前已开发并批准了几种 ADC。PDC 代表了下一代策略,由于肽作为载体的独特特性而受到广泛关注,例如更容易控制药代动力学、低免疫原性、相对容易与靶标复合以及无论有效载荷类型如何都易于制造。在 PeptiDream,我们正在开发具有不同有效载荷的各种类型的 PDC,包括 RI-PDC、寡核苷酸-PDC 和细胞毒性-PDC。
(3) Multi-Functional Peptide Conjugates
MPC 多功能肽结合物 是一种治疗剂,通过将对不同靶蛋白(和不同作用机制)具有特异性的肽结合在一起,设计为具有多种机制。我们已经开发出化学合成结合物的方法,结合了多种不同的肽,这使我们能够扩大 MPC 的种类。MPC 有可能解决药物发现障碍较高的治疗领域,这些领域需要鸡尾酒疗法,并涉及多种药物一起给药的开发工作。类似的概念包括双特异性抗体和多特异性抗体,这是肿瘤学和免疫肿瘤学领域的一个领域,近年来,该领域的研究和开发力度不断加大。
四、Pipeline: 核药&非核药
I. 核药领域
1. 商业模式:合作 & 内部开发并驾齐驱
2. 商业化的放射诊断和和治疗产品
以下是 PeptiDream 通过其子公司 PDRadiopharma 在日本销售的产品 (基本属于流水账的介绍形式,可以直接划到下一部分管线梳理):
Sodium Iodide 131 I Capsules 碘化钠胶囊:治疗甲状腺功能亢进症、甲状腺癌及其转移的患者,通过闪烁显像scintigraphy诊断甲状腺癌转移。具有不同的强度,范围从 37 MBq 到 1.85 GBq。 Raiatt MIBG-I 131 Injection 注射剂:由放射性标记的 131 I 小分子化合物 3-碘苄胍 iodobenzylguanidine组成,用于治疗MIBG阳性、无法切除的嗜铬细胞瘤 pheochromocytoma和副神经节瘤 paraganglioma。
Zevalin ® Indium Injection 铟注射液:由 CD20 靶向抗体 ibritumomab tiuxetan 组成,用 111 In 放射性标记,用于确认 ibritumomab tiuxetan 的位置。日本营销授权持有人为Mundipharma,产品由 PDRadiopharma 销售。
Zevalin ® Yttrium Injection 钇注射液:由 CD20 靶向抗体 ibritumomab tiuxetan 组成,用 90Y 放射性标记,用于治疗低度 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphom 或套细胞淋巴瘤 mantle cell lymphoma 患者。日本营销授权持有者为 Mundipharma,产品由 PDRadiopharma 销售
Octreoscan® 注射液:由生长抑素受体靶向肽 somatostatin receptor targeting peptide、五肽 pentetreotide 组成,用 111 In 放射性标记,用于通过闪烁显像诊断神经内分泌肿瘤患者。产品由 Curium Pharma 授权。
Techne® DMSA 试剂盒:用于制备锝 technetium (99mTc) 二巯基丁二酸 dimercaptosuccinic acid注射液的试剂盒,用于通过肾闪烁显像诊断肾脏疾病。
Techne® DTPA 试剂盒:用于制备锝technetium (99mTc) 二乙烯三胺五乙酸 diethylenetriamine pentaacetatic acid 注射液的试剂盒,用于通过肾闪烁显像诊断肾脏疾病。
Techne ® MAA 试剂盒:用于肺灌注闪烁显像的锝 (99mTc) 聚集人血清白蛋白 macroaggregated human serum albumin 注射液的制备试剂盒。
Techne ® MAG3 注射液:含锝 (99mTc) 巯基乙酰三甘氨酸 methylenediphosphonate 的显像剂,用于通过肾闪烁显像和肾造影诊断肾脏和泌尿道疾病。也有试剂盒形式。
Techne ® MDP 注射液:含锝 (99mTc) 亚甲基二膦酸盐 methylenediphosphonate 注射液的显像剂,用于通过骨闪烁显像诊断骨骼疾病和通过脑闪烁显像诊断脑肿瘤或脑血管疾病。
Techne ® Pyrophosphate 焦磷酸盐试剂盒:用于制备锝(99mTc)焦磷酸盐注射液的试剂盒,用于心脏或骨闪烁显像以诊断心脏或骨骼疾病。
Techne ® Phytate 植酸盐试剂盒:用于制备锝(99mTc)植酸盐的试剂盒,用于通过 肝脾闪烁显像诊断肝脏和脾脏疾病,以及识别前哨淋巴结和用于乳腺癌或恶性黑色素瘤患者的淋巴闪烁显像。2023 年 3 月,PDRadiopharma 获得 Techne ® 植酸盐试剂盒标签扩展的批准,用于识别宫颈癌、子宫体癌 corpus uteri cancer、外阴癌和头颈癌中的前哨淋巴结 sentinel lymph node 和淋巴闪烁显像。
Neurolite ® 注射剂 Daiichi:含有 N, N'-亚乙基二-L-半胱氨酸(3-)] 氧锝 (99mTc)-二乙基酯 N, N'-ethylenedi-L-cysteinate(3-)] oxotechnetium ( 99mTc)-diethyl ester 的成像剂,用于局部脑血灌注闪烁显像。也有套件形式。由 Lantheus 授权。
Cardiolite ® 注射剂 Daiichi:含有锝 (99mTc) 六(2-甲氧基-异丁基异腈)hexakis(2-methoxy-isobutyl isonitrile) 的成像剂,用于通过心肌灌注闪烁显像诊断心脏疾病、通过首过技术评估心室功能以及通过甲状旁腺闪烁显像定位甲状旁腺功能亢进。也有套件形式。产品由 Lantheus Holdings, Inc. 授权。
MyoMIBG®-I123 注射液:由放射性标记有 123 I 的 3-碘苄胍组成,用于通过心脏闪烁显像诊断心脏病,通过肿瘤闪烁显像诊断神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤。2023 年 12 月,MyoMIBG-I123 获批用于通过心脏闪烁显像诊断帕金森病和路易体痴呆症。
Thallium Chloride 氯化铊-Tl201 注射液:用于通过心肌闪烁显像诊断心脏病、通过肿瘤闪烁显像诊断脑、甲状腺、肺、骨、软组织和纵隔肿瘤以及通过甲状旁腺闪烁显像诊断甲状旁腺疾病的显像剂。
Ultra-Techne Kow®:从 99Mo 中提取 99mTc 的发生器。以高锝酸钠 sodium pertechnetate (99mTc) 形式提取的 99mTc 用于诊断脑肿瘤、脑血管疾病、甲状腺疾病、唾液腺疾病和异位胃粘膜。还用于与 Techne 气体发生器结合评估局部肺通气功能。
Fludeoxyglucose 氟脱氧葡萄糖 (18F) 注射液 FRI:用于诊断恶性肿瘤、心脏病、难治性部分性癫痫 intractable partial epilepsy 和大血管炎 large-vessel vasculitis 患者的显像剂。
Adosterol ®-I131 注射液:产品由碘化 ( 131 I) 甲基去甲胆甾烯醇iodinated ( 131 I) methylnorcholestenol 组成,用于通过肾上腺闪烁显像定位肾上腺疾病。
Iofetamine 碘非他明 (123I) 注射液 Daiichi:由放射性标记有 123 I 的小分子 N-异丙基-4-碘苯丙胺 e N-isopropyl-4-iodoamphetamine 组成,用于局部脑血灌注闪烁显像。
3. 在研管线
1)18F-flortaucipir (Tauvid) x Lilly
TauViD 是从 Lilly 引进的 18F-Flortaucipir,于2020年在美国获批,用于脑部 PET 成像,评估有认知障碍且正在接受AD评估的成年患者,聚集性tau神经原纤维缠结 aggregated tau neurofibrillary tangles(NFT) 的密度和分布。是第一个也是目前唯一一个获得FDA批准的用于对脑内聚集性 tau NFT 沉积进行成像的放射性 PET 示踪剂。18F-Flortaucipir 已完成日本临床,正在准备申报上市。
2)64Cu-ATSM x LinqMed
药物结构:小分子二乙酰-双(N4-甲基氨基硫脲)diacetyl-bis(N(4)- methylthiosemicarbazone) 与 64Cu 放射性标记的螯合剂结合。
大多数肿瘤内部和周围都会形成缺氧的微环境,而 64Cu-ATSM 可以定位到这些缺氧的肿瘤微环境,提供治疗性的 64Cu 有效载荷。64 Cu-ATSM 可以发射具有抗肿瘤作用的 β 和 Auger 电子,从而诱导不可逆的DNA损伤并导致肿瘤细胞死亡。也可以发射正电子 positrons ,用于PET成像。
在日本,每年胶质瘤新发病例约为4,000-5,000例,5年OS率为15.5%,中位OS为18个月,复发率为51%,目前尚无有效或成熟的治疗方法来治疗。2024年6月,LinqMed 将 64Cu-ATSM 对恶性脑肿瘤患者(包括恶性神经胶质瘤 malignant gliomas、中枢神经系统恶性淋巴瘤 central nervous system malignant lymphomas 和转移性脑肿瘤 metastatic brain tumors,代表罕见和难治性脑癌)的1期研究者发起临床试验结果在ASCO上公布:
1 期结果显示,64Cu-ATSM 具有良好的安全性,耐受性良好。
恶性脑肿瘤患者的 64Cu-ATSM 推荐剂量为99 MBq/kg,每七天给药四次。
在疗效方面,接受 64Cu-ATSM 治疗的18名患者中有14名(77.8%)存活超过6个月,12名(66.7%)存活超过1年。在胶质母细胞瘤 glioblastoma 患者中,9名患者中有5名(55.6%)存活超过1年。一般来说,只有30-40%的患者在胶质母细胞瘤复发后存活超过1年。
目前,64Cu-ATSM 正在进行一项由研究者发起的3期随机、对照临床试验(STEP-64 研究),以验证 64Cu-ATSM 治疗与SOC相比是否能延长复发性和难治性恶性胶质瘤患者的生存时间,STEP-64研究旨在寻求加速批准 64Cu-ATSM 作为严重脑肿瘤的放射治疗药物。
3)177Lu/68Ga-Integrin (FF58) x Novartis
与诺华合作的小分子 (FF58) 靶向整合素αvβ3/5与放射性标记的螯合剂结合,标记68Ga用于诊断或者177Lu用于治疗。
FF58 是一种非精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 (non Arg-Gly-Asp/RGD) 小分子,靶向跨膜受体整合素αvβ3和αvβ5。avb3/5 整合素受体家族的成员,在某些肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞上过度表达,而在健康正常细胞中表达少或不表达,它们在血管生成、肿瘤增殖和存活中发挥关键作用。
适应症:晚期实体瘤比如胰腺导管腺癌 Pancreatic Ductal Adenocarcinoma、胃食管腺癌 Gastroesophageal Adenocarcinom、多形性胶质母细胞瘤 Glioblastoma Multiforme 等。
诺华拥有日本以外全球的商业化权利,PeptiDream/PDRadiopharma 拥有日本商业化权利。177Lu-FF58 目前正在进行1期开放标签多中心研究,以评估晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、剂量和初步活性。
4)18F-PD-L1 x BMS
这款资产是与BMS合作的,18F放射性标记的靶向PD-L1的大环肽,用于PET成像(18F-BMS-986229)。最近完成了在 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 进行的1期研究,其中将其作为 radioactive tracer 进行研究,以确定PET成像是否是一种实用且安全的方法,可用于诊断和跟踪患者胃食管癌 gastroesophageal cancers(GEC)的状态。
5) 225Ac/68Ga-GPC3 x RayzeBio(BMS)
分子结构为靶向 GPC3 的大环肽,与放射性标记的螯合剂结合,放射性标记物为 Ga68 用于诊断或 225Ac 用于治疗。RayzeBio/BMS 拥有日本外全球商业化权利,而 PeptiDream/PDRadiopharma 则拥有获得日本商业化权利。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 glypican-3(GPC3)是一种与癌症相关的糖蛋白,属于肝素硫酸蛋白多糖家族,通过糖基磷脂酰肌醇 glycosylphosphatidylinositol(GPI)锚定连接在细胞膜上,C端附近连接有两个肝素硫酸 heparan sulfate 侧链。GPC3 是细胞外基质 extracellular matrix(ECM)的重要组成部分,可以与多种生长因子、趋化因子和细胞因子相互作用,通过调节 Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白 bone morphogenetic protein(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用。
肝癌是美国第6大癌症死因,估计每年有29,380人死亡,肝癌患者的5年生存率约为20%。GPC3 在多达75%的肝细胞肿瘤中过度表达,在正常组织中表达极少或没有表达,并以可溶性 GPC3(sGPC3)的形式出现在 HCC 患者的外周血中,是 HCC 诊断与免疫治疗的理想靶点。
在肝癌细胞系 HepG2 异种移植小鼠模型中进行的临床前生物分布显示肿瘤摄取和滞留量,而正常组织中的摄取量较低。在不同时间点,肿瘤水平大约比肾脏高3到20倍。在 HCC 异种移植模型的临床前研究中,GPC3 结合肽表现出特异性肿瘤摄取,并且单剂量递送 Ac225 或 Lu177 可显著抑制肿瘤生长。
RYZ-811 目前正在进行0期临床试验,在美国境外的多个临床地点进行。据 2023年9月报道,已有47多名HCC患者使用 RYZ-811 进行成像,其中约90%显示特异性肿瘤摄取,未报告系列不良事件 (SAE)。如图所示,公司使用低剂量 Lu177 进行了成像,并观察到肿瘤滞留时间长达196小时或 8 天。RYZ-801 和 RYZ-81 1计划于2024年2H提交IND,随后启动在HCC患者中的1期安全性研究。
6)225Ac/64Cu-CA9 x In-house
靶向碳酸酐酶 Carbonic Anhydrase IX(CAIX)的大环肽与放射性标记的螯合剂结合,64Cu 用于诊断或者 225Ac 用于治疗,由 PeptiDream 使用其肽发现平台系统发现和开发。
碳酸酐酶 Carbonic Anhydrase IX (CA9) 是一种锌金属酶 zinc metalloenzyme,可调节细胞生长的pH值,在多种癌症中上调,包括肾细胞癌、胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等。尤其是在由于von Hippel-Lindau (VHL) 功能丧失的透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 中有95%上调。
RCC是美国第九大常见癌症,占全球所有癌症诊断2%,5年生存率12%。肾细胞癌主要有三种类型:透明细胞 clear cell(ccRCC)、乳头状 papillary(pRCC)和嗜色细胞chromophobe(chRCC),其中ccRCC约占肾细胞癌病例的 70%。CAIX是大多数ccRCC肿瘤(>95%)中高度表达的特异性表面抗原,在正常组织中的表达极少,是诊断和治疗ccRCC的潜在理想靶点。
在肾细胞癌 VMRC-RCW xenograft 小鼠模型中,177Lu-PD-32766 在治疗相关剂量(小鼠 30 MBq ≈ 人类 7.32 GBq)下也表现出特异性肿瘤摄取,以及显著的肿瘤生长抑制,包括给药后的代谢。
7)225Ac-Cadherin-3 Program x Perseus Proteomics
Cadherin-3,也称为 CDH3 或 P-Cadherin,属于细胞粘附分子家族。Cadherin 是一种跨膜糖蛋白,其主要功能是在细胞间提供黏附,并维持正常组织结构。CDH3在正常组织中低表达,在肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中高表达,并且与不良预后相关。CDH3 通过调节 Wnt/β-catenin 信号转导通路的活性,参与肿瘤细胞的增殖及肿瘤的生长。已知 CDH3 在许多癌症中过度表达,包括卵巢癌、胆道癌和头颈部鳞状细胞癌,而在大多数正常组织中表达较低。
225Ac-Cadherin3 (PPMX-T002) 项目是以钙粘蛋白 3(称为 P-钙粘蛋白或 CDH3)为靶点的单克隆抗体,该抗体与最初用90Y放射性标记的螯合剂结合,现在改为 225Ac。
PPMX-T002 在癌症患者第1阶段研究的扩展阶段显示出特异性肿瘤积聚,验证了 CDH3 靶向抗体的靶向能力。2024年7月,PPMX 宣布 225Ac-PPMX-T002 在小鼠胰腺癌模型中表现出比 90Y-PPMX-T002 更高的疗效,并将在 2024 年欧洲核医学协会 (EANM) 会议上报告结果。CDH3 靶向抗体由 PPMX 发现,PPMX 目前正在领导该计划的所有研究、开发和合作工作。
8)其他合作
除了上述临床阶段项目外,PeptiDream 还拥有广泛的target peptide-RI 偶联物 discovery 管线,2019年与诺华、2020年与 RayzeBio/BMS,以及2023年与 Genentech 开展了多项 peptide-RI 偶联物发现合作。与PeptiDream 的合作也是 Genetech 在核药领域的初步尝试。2024年4月,PeptiDream 进一步扩大与诺华的 discovery 合作,upfront 280亿日元(1.8亿美金),是迄今为止首付款最大的一笔合作。
PeptiDream 拥有与 RayzeBio/BMS和 Genentech 合作的所有 peptide-RI 合作项目的日本商业化权利。
II. 非核药领域
在非核药领域,PeptiDream关注:1)peptide-based therapeutics,,2)peptide-drug conjugates (PDC) 以及3)multi-functional peptide conjugates (MPCs)等方向。
1)GhR antagonist Program (AZP-3813) x Amolyt(AstraZeneca)
2021年,法国 biotech Amolyt 从Peptidream lisciense了AZP-3813,一种大环肽生长激素 (GH) 受体拮抗剂,计划将其开发用于治疗肢端肥大症 acromegaly。PeptiDream于2020年12月与Amolyt展开了合作研究,从PeptiDream的肽药物平台系统(PDPS)上所发现的140种肽中选择了AZP-3813。
肢端肥大症是一种罕见疾病,市场规模大概20亿美金。肢端肥大症通常由30-50岁患者的肿瘤引起,由高水平的生长激素引发的胰岛素样生长因子IGF-1引起,特征是手、脚、鼻子和下巴过度生长。治疗逻辑通常是使过量的 IGF-1 正常化,以缓解相关症状并控制潜在的并发症。目前的主要治疗手段是手术,除了手术外,还可以使用“抗生长激素”生长抑素的类似物治疗肢端肥大症,包括2020年6月获批的 Mycapssa 奥曲肽 octreotide 胶囊,注射治疗包括诺华的奥曲肽和 Ipsen 的兰瑞肽 lanreotide。这些产品在2020年的总销售额接近30亿美元,尽管一些销售额归因于非肢端肥大症适应症。
对于大多数患者来说,生长抑素类似物 (SSA) 单药治疗无法达到最佳的循环 IGF-1 水平控制效果。AZP-3813 作为 SSA 控制不佳患者的肢端肥大症的 add-on therapy 进行开发。
AZP-3813 是一种由16个氨基酸组成的双环肽拮抗剂,对GHR具有高亲和力,并且在血流中具有的长半衰期。作为一个 add-on 疗法,叠加在SSA上,用于治疗SSA控制不佳的肢端肥大症患者。AZP-3813以高亲和力与GHR结合,从而抑制GH刺激的体外STAT5激活。AZP-3813对GHR 的拮抗作用导致体内循环IGF-1水平剂量依赖性下降。
AZP-3813最近完成了一项1期研究,该研究在一项随机双盲安慰剂对照的单次SAD和多次MAD递增剂量研究中研究了AZP-3813的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在SAD研究中,5名受试者接受了 3mg AZP-3813 或安慰剂(3:2)的单次皮下给药,8名受试者接受了10、20、40、60、90、120mg AZP-3813 或安慰剂(6:2)。在MAD研究中,8名受试者连续14天每天接受10、20、40、60、90、120毫克AZP-3813 或安慰剂(6:2)治疗。所有受试者的治疗耐受性良好,没有安全问题。Cmax和AUC以剂量比例增加。AZP-3813的半衰期估计为20-22小时。
在 SAD 中,AZP-3813 在 10 毫克及以上的剂量下诱导 IGF-1 水平快速下降,并且在更高剂量下(最长 72 小时)降低时间更长。AZP-3813 给药 14 天可导致 IGF-1 水平逐渐、持续下降。与单次给药相比,14 天后 IGF-1 的抑制作用更强,这与重复给药的累积效应一致。与安慰剂相比,基线调整后的最大变化百分比约为 50%。
PeptiDream 和 Amolyt 于2020年12月达成战略合作伙伴关系,Amolyt于2024年3月被阿斯利康以10.5亿美金收购。
2)PD-L1 inhibitor x BMS
与 BMS 合作的大环肽 PD-L1 抑制剂:最近完成了1期安全性研究,正在整理报告。但2023年10月 BMS 宣布优先考虑推进 BMS 中的其他管线,该决定是出于商业原因。一旦 PeptiDream 收到 phase1 的临床研究报告,将与 BMS一起审查临床数据并进行评估。
3)CD38-ARM™ x Biohaven
抗体募集分子 Antibody Recruiting Molecules (ARM) 是一种双特异性分子,可募集内源性抗体来靶向癌症、病毒感染细胞和致病微生物,以进行免疫介导清除。这些分子被设计为易于互换的模块化组件,为平台提供了极大的灵活性,可用于各种适应症和治疗领域。BHV-1100 (CD38-ARM™) 是一种异二聚肽结合物 heterodimeric peptide conjugate,由靶向CD38的大环肽与靶向IgG的大环肽结合而成。通过募集抗体覆盖疾病细胞靶标,ARM对其进行标记,以便通过人体固有的抗体介导免疫机制(ADCC & ADCP)将其清除。
BHV-1100 目前正在一项开放标签 single center interventional Phase 1a/1b study,由美国 Dana Farber 癌症研究所进行。主要目标是确定安全性,并探索将细胞因子诱导记忆样 cytokine induced memory-like (CIML) NK细胞+BHV-1100+免疫球蛋白 (IVIG) 的组合疗效,接着输注低剂量 IL-2,以靶向杀死第一次或第二次缓解的微小残留病阳性 (MRD+) 多发性骨髓瘤 (MM) 中表达细胞表面蛋白CD38的多发性骨髓瘤细胞。预计将招募30名新诊断的多发性骨髓瘤患者。Primary outcome 是联合产品给药后的剂量限制性毒性(时间范围:联合产品给药后100 )以及与联合给药相关的副作用的发生率和严重程度(时间范围:联合给药后90至100天)。
BHV-1100+自体NK细胞组合于2020年9月8日获得孤儿药称号。
4)S2-Protein Inhibitor x PetiAID
PA-001 是 COVID-19 病毒表面表达的S2蛋白的大环肽抑制剂,合作伙伴为 PeptiAID。2024年6月向FDA提交了IND申请,启动1期研究,以评估PA-001在健康老年志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。
PA-001被日本医疗研究开发机构 采纳为“新发和再发传染病研究计划”的一部分并获得AMED的资金支持以开展临床开发活动。PeptiAID 此前根据日本临床试验法对30名健康的日本成年男性志愿者进行了特定临床研究,并证实安全且耐受性良好,并显示出明确的剂量依赖性药代动力学特征。
5)Myostatin Inhibitor Program x In-house
肌生长抑制素 myostatin(也称为生长分化因子 8 或 GDF8)是一种由肌细胞产生和释放的蛋白质,可作为骨骼肌的负调节剂。大量临床前和临床研究表明,myostatin可以增加肌肉质量、提高体力、减少内脏脂肪、改善代谢功能障碍,如胰岛素介导的葡萄糖代谢等。
肌生长抑制素可能是治疗多种肌营养不良症的重要治疗靶点,如脊髓性肌萎缩症 Spinal muscular atrophy(SMA)、面肩肱型肌营养不良症 Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD)、杜氏肌营养不良症 Duchene muscular dystrophy(DMD)和其他肌萎缩性疾病,以及治疗肥胖症、代谢综合征和 2 型糖尿病的潜在方法。
目前有很多公司都在进行 myostatin inhibitor 的研发,比如Roche,Lilly(19亿美金收购Versani),Biohaven等,而生物制剂(抗体、Fc 融合蛋白等)需要IV或SC给药,IV对患者来说会是比较大的负担,而大环肽可以口服,是一个很好的改造方向。
99m对肌生长抑制素信号具有强效、选择性抑制作用,体外IC90为0.64nM,对GDF11的选择性是1088倍。
每周皮下注射99m显示,DBA/2-mdx小鼠的握力改善效果优于Roche/Chugai的抗潜伏性肌生长抑制素抗体GYM329-BS。
99m 3mg/kg,SC,QW 给药至 DBA/2-mdx 小鼠可显著抑制膈肌肌肉坏死及其随后的纤维化和脂肪沉积。Anti-latent myostatin antibody (GYM329-BS) 在评估参数中未表现出显著抑制。
这部分数据是说明在B10-mdx小鼠模型中,每周口服99m效果与每周皮下给药相当,可使的握力得到类似程度的改善。
Myostatin inhibitor 最近在增肌的减肥药方向非常风靡,希望未来有空可以专门写一篇。
6)cKIT Inhibitor Program - Alivexis
KIT 是参与肥大细胞反应途径的关键信号激酶,可用于治疗肥大细胞驱动的免疫炎症疾病,包括过敏性疾病。cKIT Inhibitor (MOD-B)是KIT的小分子抑制剂,可用于治疗肥大细胞驱动的免疫炎症和过敏性疾病。
7)其他合作
公司还有若干与 MSD、Astellas 等公司的平台合作项目,也充分反映了这两家 pharma 的重要布局方向。
四、管理团队
五、收入利润
由于与诺华达成的巨额交易,PeptiDream 2024年上年收入361亿日元,同比增长 283%,为全年指引的 80% ;营业利润为 250 亿日元,为全年指引的123%;预计全年收入450亿日元,净利润140亿日元。
其中,PeptiDream 发现平台合作收入占296-333亿日元,诺华和 Peptidream 的合作显著扩大,预计带来274亿日元收入。
由于新冠疫情后诊断测试数量恢复缓慢,RI业务销售额为77亿日元,略低于去年的80亿日元。然而,公司预计该业务将在下半年反弹,主要驱动力来源于使用 Eisai 的 Leqembi 之前用于阿尔茨海默病诊断的 Amyvid。今年预计 PDRadiopharma 核药部分带来的销售收入154-162亿日元左右。
Q2公司在手现金为250亿日元,但不包括来自诺华的预付款,预估最新现金约为530亿日元。
上图是高盛做的未来几年收入利润预测,其实对于 PeptiDream 这种平台来说,收入会大量依赖于一些新共同开发合作 deal 的达成,应该是比较机会性和难准确预测的。
六、股价和Catalyst
公司今年股价一路高歌,目前市值3393亿日元(23亿美金),比起去年低点翻倍。如果按照公司预测的今年 Net profite140亿日元,则 forward 2024 PE为24。至于这类收入利润不稳定的公司应该如何估值,我也不太清楚,如果有专家比较了解,欢迎指导~
Ph1 start of GPC3 for hepatocellular carcinoma Ph0 (first-in-human PET imaging study) results of 64Cu-PD-32766 targeting CA9 Potential in-licensing of RI pipelines Ph2 start of GhR antagonist for acromegaly by Amolyt (acquired by AstraZeneca in July) Updates on Merck's clinical programs Data readout of animal testing and potential out-licensing of myostatin inhibitor for obesity Potential out-licensing of KIT inhibitor for allergic disease
期待未来那几个核药管线的临床进展,以及这个 myostatin inhibitor 会花落谁家~
References:
PeptiDream - Company Presentation & Quaterly Report
Goldman Sachs Research
ASCO 2024
AACR 2024
BioHaven R&D Day 2024
Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent
Fleisher AS, Pontecorvo MJ, Devous MD Sr, Lu M, Arora AK, Truocchio SP, Aldea P, Flitter M, Locascio T, Devine M, Siderowf A, Beach TG, Montine TJ, Serrano GE, Curtis C, Perrin A, Salloway S, Daniel M, Wellman C, Joshi AD, Irwin DJ, Lowe VJ, Seeley WW, Ikonomovic MD, Masdeu JC, Kennedy I, Harris T, Navitsky M, Southekal S, Mintun MA; A16 Study Investigators. Positron Emission Tomography Imaging With [18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes. JAMA Neurol. 2020 Jul 1;77(7):829-839. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.0528. Erratum in: JAMA Neurol. 2023 Aug 1;80(8):873. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.1911. PMID: 32338734; PMCID: PMC7186920.
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The discovery and evaluation of [18F]BMS-986229, a novel macrocyclic peptide PET radioligand for the measurement of PD-L1 expression and in-vivo PD-L1 target engagement。
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A Phase 1 Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AZP-3813, a Novel, Small Peptide Growth Hormone Receptor Antagonist, in Healthy Subjects
Generation of Novel, Orally Active Selective Macrocyclic Peptide Inhibitors of Myostatin for Neuromuscular Diseases PSTR220.05
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