10月初为了听 SABPA Biopharma Conference 上 Ken Song 的分享，连夜转机三次飞到圣地亚哥，终于赶上这个千载难逢的机会。那天他讲述了自己从一个美籍韩裔移民二代到被 MIT 录取、读医学院、在麦肯锡和 Venrock 工作、再到多次创业的故事，干货满满、毫无保留，让我受到了很多启发和鼓舞。
不同于大部分 biotech executive 公开演讲时的慢条斯理，Ken 的语速非常之快，能在极短的时间内传递给观众海量的信息，也让我感受到了他雷厉风行的做事风格。
回顾 Ken 的上一家公司 RayzeBio，创造了 2023 年下半年资本寒冬期最成功的 IPO 和核药史上迄今为止最大的收购，也开启了去年底今年初的一波 biotech hype。其公司构建、管线设计、谈判收购等方方面面，都非常值得学习。
一、成立背景
RayzeBio 最初在2020年由 venBio，Versant 等几个基金孵化成立，Ken 作为职业经理人被邀请进来，据他演讲时所说，彼时他还不知核药为何物，甚至去 Google 了一下。到后面能迅速把公司搭建的这么好，可见优秀的人才学习能力都是非常强的，可以迅速掌握到一个新行业的要领，而成熟管理者的执行能力也是可以应用在不同领域的。
与上篇写的 Mariana 类似，RayzeBio 也是裹着锦绣的襁褓出生，从成立之初就是顶配，Ken 的加入更是让公司如虎添翼。一路集结了最好的团队和投资人：
RayzeBio 可能是第一个正经要做 α 核素平台，且计划内部自建 Ac225 产能的核药 biotech。核药自建产能的 capex 投入是巨大的，尽管投资人、赛道、团队都无可挑剔，RayzeBio 的发展也不是完全 uneventful。多轮大额融资让 RayzeBio 的估值不可避免的高，也难逃 biotech 史上近5年来最大 setback 带来的冲击。2022年的时候，无数曾经的明星 biotech 纷纷现金流断裂，对于没有自我造血能力的 biotech 公司来说，丰富的现金储备比什么都更重要。Ken 也审时度势，在2022年力排众议做了一轮 downround 融资。
后面的故事就广为人知了，2023 年 RayzeBio 做为第一个 IPO 没破发的 biotech 超募上市，后又被多家药企竞标，最终 BMS 给出 41 亿美金的大额 offer 赢得了收购机会。
二、RayzeBio 公司梳理
I. Ac225平台
RayzeBio 刚成立的时候，诺华已经有了一些进展比较好的核药产品，但均是采用了β核素 Lu177，而 RayzeBio 主要 focus 在α核素 Ac225，其杀伤效力是β射线发射物的 400倍，Ac225 的优势总结如下：
更高的能量：α粒子传递的传能线密度 linear energy transfer（LET）比β粒子高几百倍，并且射程仅几个细胞直径；
更强的杀伤力：α粒子引起DNA双链断裂，几乎无法修复 - 没有耐药机制。这是比ADC更突出的一点，化疗药以及 smart chemo 大部分都还是会耐药的；
更好的安全性：α粒子的穿透半径短，一层衣物或人体的外层皮肤层即可阻挡;
更长的 shelf life：Ac225的半衰期为10天，保质期为5天，Lu177半衰期6.7天，保质期大概3天。较长的半衰期让Ac225从制造到给药有了更长的窗口。
如果Ac225如此优秀，为什么之前一直没有广泛使用呢？主要有这么几个挑战：
i. 供应受限
传统方法 - 由于U233的稀缺，用Th229途径生产的Ac225，只能从美国橡树岭国家实验室（ORNL）、德国的欧盟核安全与保障联合研究中心（JRC）及俄罗斯的物理和动力工程研究所（IPPE）等几个机构获得。年产量仅60-80GBq，大概能满足2000个病人完整4个cycle的治疗用量。 新的方法 - 加速器生产Ac225的方法，包括用中子、质子、氘核或γ射线辐照Ra226靶，以及用高能质子辐照Th232靶和天然铀靶。新的生产方法潜在可以增加100-1000倍的产量。
ii. α发射物的剂量测定具有挑战性
由于 Ac225 在组织中辐射路径较短，可成像光子的产量较低，对α发射物的定量成像一直很困难。
iii. 缺乏合适的 chelator
虽然现在大家都知道 chelator 可以用 DOTA，但其实在几年前还不是那么明朗，DOTA 直到最近几年才成为 Ac225 螯合剂的金标准
下图是 Guggenheim 对 chelator 的一个总结：
II. Pipeline
上图为 IPO 时的 pipeline，最近翻网站发现 RYZ101 新加了一个适应症是 HR+/HER2- Breast Cancer。
RYZ101
1.1 珠玉在前 - Lutathera
Lutathera 是由诺华2017年在对AAA的收购中获得的，这笔高达39亿美金的收购奠定了诺华核药的平台基础。Lutathera 在2023年实现了6亿多美金的营收，诺华目前对其 peak sales 预期为10亿美金。
Lutathera 是一种通过 DOTATATE 络合剂标记 Lu177 的生长抑素类似物 somatostatin analogues（SSA），Lu177 在放射性衰变过程中发射β粒子和一些γ射线，其中γ射线可以用于SPECT显影诊断，β粒子可以用于杀肿瘤。
在 Lu177 前，已经有几种放射性核素与奥曲肽结合，尝试作为杀肿瘤的工具。Indium-111-DOTA-octreotide 是第一个研究的药物，但效果有限，因为该放射性同位素主要以低能量发射γ射线，并且其粒子射程较短，对组织的穿透能力较低。
也曾有多项临床试验使用钇90-DOTA-octreotide，Y90衰变时发射能量更高的β粒子，这些粒子能损害附近的细胞但不穿透周围组织，但临床效果差异较大。
177Lu-DOTATATE 是第三代 SSA 类似物，研究表明 Lu177 比 Y90-DOTA-octreotide 在体外和体内有更长的半衰期并且更能与 SSTR2 阳性肿瘤结合。此外，Lu177能够在不增加对剂量限制器官（如肾脏和骨髓）的辐射剂量的情况下，向肿瘤传递更高的辐射剂量。
Lutathera 是第一个在一线胃肠胰神经内分泌肿瘤 GEP-NETs 中获批的核药疗法，获批基础是28个月的mPFS和13%的ORR。相比之下，生长抑素类似物奥曲肽的无进展生存期为8.5个月，客观缓解率为4%。
1.2 青出于蓝 - RYZ101的结构设计
RYZ101 和 Lutathera 除了核素不同外，几乎有着类似的结构：
RYZ101 和 Lutathera 有相同的 binder 和 chelator - DOTATATE
RYZ101 把 Lutathera 里的核素 Lu177 换成了更强效的α放射性同位素 Ac225
RYZ101 开发了一种新的 proprietary formulation，并对其 composition of matter、使用方法和制造工艺进行了知识产权保护至2042年
1.3 首发适应症 - 难治性神经内分泌肿瘤 Refractory Neuroendocrine Tumors
1.3.1 疾病背景
神经内分泌肿瘤 Neuroendocrine Tumors (NETs) 起源于神经内分泌细胞，大多数是恶性的，属于比较罕见的癌症，在美国约有17万人被诊断出患有该疾病，被归类为 orphan disease。
神经内分泌肿瘤可以发生在体内存在神经内分泌细胞的任何地方，这些细胞是具有类神经特征的激素分泌细胞。神经内分泌系统广泛存在，包括垂体 pituitary gland、甲状旁腺 parathyroid glands 和肾上腺 adrenal glands，也存在于肺、肠道和胰腺组织中。
起源于胃肠道或胰腺的NETs占所有NETs的约75%。这些肿瘤大概65%见于胃肠道，25%见于肺，2%见于胰腺。在GI系统中，除了结直肠癌之外，GI-NETs是最常见的胃肠道肿瘤。
一般来说，NETs比较小且生长缓慢，与更具侵略性的癌症相比，存活率通常较高。根据肿瘤的位置不同，五年存活率为95%左右。当有远处转移时，1级或2级NETs的五年存活率在30%-70%，而转移性胰腺NETs的五年存活率仅为24%。可惜的是，许多NETs在到了转移阶段后才被诊断出来，这些晚期NETs患者的中位生存期不到三年。
由于缺乏独特的症状以及认知不足，NETs常常难以诊断。因此，很多NET常在肿瘤转移后的晚期才被诊断出来，极大限制了治疗的效果。此外，体检期间可识别的症状通常并不是NETs特有的，会导致误诊。干潮红、痉挛和夜间腹泻都与NETs有关，但仅出现在8%-35%的病例中。
类癌综合征 Carcinoid syndrome：约20%-25%的NETs患者会出现类癌综合征。与大多数肿瘤没有实质功能的状态不同，类癌综合征与过度分泌血清素 serotonin 和其他激素有关。与类癌综合征相关的症状，包括腹泻、疲劳和潮红，会严重降低患者生活质量。
1.3.2 治疗方案
由于罕见，神经内分泌肿瘤获得的关注较少，特别是进行性转移的NETs，获得批准的疗法通常仅适用于胃肠胰腺NETs，其他部位的NETs治疗选择有限。此外，大多数获批的治疗方法并没有显示出OS的优势，尽管最近Lutathera显示出11.7个月的mOS，但不具有统计显著性。
开发NET新疗法的一大挑战是缺乏经过验证的 human-derived xenograft models，临床前研究被迫依赖相对过时的细胞系和模型。
病情相对局限时，以完全切除肿瘤为目标的手术是首选的治疗方案。分化不良的NETs通常具有侵袭性并快速转移。但与其他分化不良的肿瘤类型不同，由于生长缓慢，NETs难以用化疗治疗。生长激素抑制剂奥曲肽于90年代就被批准，此后至 Lutathera 获批前极少有新疗法出现。
生长抑素受体 SSTRs 是细胞膜上的G蛋白偶联受体，在胃肠胰神经内分泌肿瘤中过度表达。在核药出现之前，生长抑素类似物 SSAs 是系统性疾病的一线治疗方法。与安慰剂相比，SSAs 显著延长了无进展生存期，但响应率仍然较低。
Lutathera 的临床结果：
在2021年6月，诺华公布了第一个III期NETTER-1最终OS分析结果，虽然mOS高于对照组，但并未能达到统计学显著性。从2012年9月6日到2016年1月14日，231名患者入组并随机分配进行治疗，¹⁷⁷Lu-Dotatate组的中位总体生存期为48.0个月（95% CI 37.4–55.2），对照组为36.3个月（25.9–51.7）（HR 0.84 [95% CI 0.60–1.17]；双侧p=0.30）。
在2023年9月，诺华宣布III期NETTER-2试验的积极结果，主要终点mPFS达成，并且ORR的关键次要终点也达成。该试验将Lutathera与长效奥曲肽联合使用作为2级和3级GEP-NETs的前线治疗。
1.3.3 RYZ101的临床数据
RYZ101 的临床开发策略是评估在已用 Lu177 SSA 治疗但疾病进展的 GEP-NET 患者中的疗效，使用类似的给药频率和有 Lutathera 给药经验的临床试验中心。
对于首发资产来说，这是一个非常巧妙的选择，在已经验证的靶点和modality基础上，用杀伤力更强的核素，很大概率可以得到更好的疗效，且又有了比较明确的市场。
截止BMS收购时的临床数据：
Phase 1b 期试验入组了N=17名在接受Lutathera治疗后病情进展的美国患者。
客观缓解率ORR为29%（5/17），其中5例确诊的部分缓解仍在持续。
大多数患者病情稳定，有3名患者在接受RYZ101治疗时出现病情进展。
当时数据集较小且还未成熟，估计中位缓解持续时间DoR为6个月。
ASCO 最新临床数据：
确认的客观反应率为29.4%，包括1个完全缓解和4个部分缓解。
一名患者在2023年12月14日数据截止日期后确认部分缓解；如果包括该患者，ORR将为35.3%（6/17），另有7名患者（41.2%）的病情稳定。
1.3.4 印度IIT
其实，从2018年开始，印度也在进行关于225Ac-DOTATATE靶向α治疗对177Lu-DOTATATE耐药的转移性GEP-NETs患者中的IIT试验，并获得了非常不错的初步临床结果。
从2018年4月至2019年3月期间，共有32名患者（17名女性，15名男性，平均年龄52 ± 9.2岁，范围35–72岁）入组，其中在完成177Lu-DOTATATE治疗后疾病稳定的患者有14名（44%），而在177Lu-DOTATATE治疗中病情进展的患者有18名（56%）。
中期分析对24/32名患者进行了形态学反应评估，结果显示15名患者部分缓解，9名患者病情稳定。在中位随访8个月（范围2–13个月）内，无记录疾病进展或死亡。在225Ac-DOTATATE治疗后，血浆嗜铬粒素 plasma chromogranin level 水平显著下降（P<0.0001）。
虽然整体试验数据还需更成熟，但这样的临床结果无疑是具有重大的意义。对于美国投资人来说，印度IIT的成功，更加可以 derisk RYZ101 的临床结果。
1.3.5 市场规模
虽然RYZ101的药效可能会很 promising，但从我个人角度来看，就目前所做的这一线里可能病人并不是特别多。如果能上前线治疗，假设每年18k的新发病人里，有6k能使用本药，治疗费用$250k ~ 则可在本病种内成为一个$1.5bn的产品。就目前这款药的效果来看，如果核素供应足够，还是非常有希望在未来成为SOC的。
1.4 ES-SCLC
肺癌是美国第二常见的癌症类型，并约占男性和女性癌症死亡人数的四分之一，每年大约有 238,000 例新发病例，其中10%-15%属于小细胞肺癌（SCLC），大约每年3万例。虽然 localized SCLC 的五年生存率约为30%，但 reginal disease 的生存率约为18%，而 distant 远处转移的生存率下降至3%。
鉴于该疾病进展迅速，往往在晚期阶段才被诊断出来。大约三分之一的病例诊断出是 limited stage disease（I期和II期，约占5%，以及III期，约占25%），而其余三分之二或更多则被诊断为 extensive stage disease（IV期，ES-SCLC）。局限期疾病尚未超出胸腔范围, 而广泛期疾病已发生转移，因此通常治疗选择有限。
1.4.1 SSTR2 x SCLC
在 SCLC 患者中，大概有45%-50%有 SSTR2 过度表达，超过50%的耐药 SCLC 患者拥有超过50%的病变为 SSTR+，25-30%的患者拥有超过80%的病变为 SSTR 阳性。
SSTR2 vs DLL3 ？
最近在 SCLC 领域，DLL3 也是一个备受关注的靶点：Amgen 的 TCE、Zai Lab 的 ADC、Mariana 的 PRRT，都显示出很 promising 的前景。
首先，这两个靶点的表达是各表达各的，理论上互相不存在直接竞争，不同 modality 也有机会做 combo
从表达百分比来说 ：SSTR2 表达百分比低，DLL3表达百分比更高
但是，在绝对表达量方面：SSTR2 的表达拷贝数远远高，DLL3 绝对表达量比较低
从同靶点竞争的角度，SSTR2 在 SCLC 上目前还没有其他 modality 跑出来，只需要竞争过 Lutathera，而 DLL3 需要战胜现有 modality 的药效，则有着更大的难度
对于 SSTR2 来说，在招募 SCLC 患者进行放射性肽疗法之前，确定其 SSTR2 的表达状态是很重要的，需要有较多的细胞表达才可以入组，也有比较大和其他 modality 联用的潜力。
对于 DLL3 来说，如果是 TCE 这样的 modality，较少的 DLL3 表达即可产生效果。然而，对于 ADC 或者核药来说，想要在 DLL3 中做出疗效还是比较有挑战的。在 ADC 还不那么发达的年代，也有很多这个方向的 ADC 比如 Rova-T 开发失败，随着人类研发水平的精进，很多新的 DLL3 ADC 比如最近公布数据的 Zai Lab 都显示出较高的潜力。而核药也是同理，具体能做到什么水平，就要先看先驱们 Abdera 和 Mariana DLL3 的临床效果了。
1.4.2 临床前数据
在临床前小鼠研究中，RYZ101 与化疗联合使用在缩小肿瘤大小方面的有效性。
RYZ101在抗肿瘤活性上优于SOC，并且RYZ101与标准治疗联合使用在SSTR2+小细胞肺癌异种移植模型中优于单独使用标准治疗。
在SSTR2+ SCLC患者来源的PDX模型中，与载体对照相比，单剂量RYZ101和SOC均表现出显著的肿瘤生长抑制（TGI）（RYZ101为119%，p=0.0005；SOC为69%，p=0.0287）。
在NCI-H69模型中，单剂量RYZ101展示了剂量依赖的抗肿瘤活性（TGI：1 uCi/0.037 MBq，25%，p=0.2745；4 uCi/0.148 MBq，96%，p<0.0001与载体对照相比）。
在NCI-H69模型中，与对照相比，RYZ101与SOC联合使用导致了持续的肿瘤退缩（TGI，114%，p<0.0001），并且与单独使用SOC相比，产生了显著更大的肿瘤抑制（p<0.0001）。
1.4.3 Ph1b 临床设计
目前，针对 SCLC患者的I期临床试验正在进行，参与者需要至少50%的SSTR2阳性肿瘤。该研究是单臂试验，将使用RYZ101与标准疗法的化疗/PD-L1联合治疗患者。
2. RY801 - GPC3
Glypican-3 (GPC3) 是一种乙酰肝素硫酸盐蛋白聚糖的 oncofetal protein，属于糖磷脂相关整合膜蛋白聚糖家族，参与细胞分裂和生长调控。Glypican 有六种亚型，结构非常相似。GPC3 在多种细胞信号功能中发挥作用，包括细胞生长和分化，并可能帮助激活 WNT 通路。
在70%至80%的肝细胞癌（HCC）中，GPC3 过度表达，但在健康肝组织中则几乎或完全不表达。GPC3 表达已被证明与较差的预后有关，GPC3 表达还可以作为整体生存率和无病生存期的指标，并可能指示切除后复发的风险。阿斯利康在中国买的靶向 GPC3 的 CAR-T 已 POC 了该靶点，GPC3 也表达在前列腺、肺鳞状细胞、卵巢和甲状腺肿瘤中。
这个靶点因为跟 PeptiDream 在肽方向上有合作，在之前写的一篇文章PeptiDream (TSE: 4587) - 多肽药物开发平台的奠基者中也有部分介绍。
RY801 关注 GPC3 肝癌的诊断 Ga68 和 治疗 Ac225。
临床前数据显示出优秀的T/K ratio 和疗效。在肝癌细胞系中，结合后1小时内发生内化。此外，异种移植小鼠模型中的生物分布研究显示，肿瘤中有高摄取和保留，而正常组织中的含量有限。肾脏摄取最为显著，但仍比肿瘤低3到20倍。
在低 GPC3 表达的异种移植肿瘤模型中开展的临床前研究同样展示了强大的药效，与 Lu177 版本相比，Ac225 版本的给药放射性低约1000倍，且有着更好的药效和更持续的肿瘤缩减效果。
RYZB 正在使用 68Ga 识别肝脏中摄取 GPC3 的患者，用于 compassionate use cohort。
III. Facility
对于初代核药公司来说，基础建设和供应链搭建是非常重要的，RayzeBio 也在印第安波利斯规划了自有产能。
1. 圣地亚哥研发中心
2. 印第安纳波利斯商业化生产中心
三、收购过程
初步临床数据优秀 + 在建自有产能，彼时刚上市的 RayzeBio 已初步具备了被收购的模子。2023年10月和11月，在经过董事会讨论后，RayzeBio开始进行积极的BD活动。
2023年的11月是各家表达意愿的阶段：
2023年11月6日，BMS 的 CEO Chris Boerner 与 Ken Song 会面，讨论了 BMS 的兴趣
2023年11月7日，Party B 的一位代表表达了想要 license RayzeBio 首发管线 RYZ101的想法
2023年11月8日，BMS 的 CFO 和 EVP David Elkins与 Ken Song 会面，表达了 BMS 希望继续讨论合作的意愿
2023年11月13日，Party A 的一位代表与 Ken Song 讨论了潜在合作的可能
2023年11月14日，BMS 的 CEO 和 CFO 与 Ken 打了一个call继续讨论交易可能，并且决定12月初安排 BMS 的董事会讨论此交易
2023年11月24日，Party B 提交了一个 non-binding TS 希望能建立一个关于 RYZ101的全球合作
2023年11月29日，Ken 给 Party B 发了一封邮件讨论RYZ101的dd事宜，以及希望他们也能看到其他管线的价值
时间进入12月，并购竞标的节奏也进入了白热化的阶段
2023年12月1日，Ken 和 RayzeBio 的 CFO 联系 BMS 的 CEO 和 CFO，告诉了他们其他买家的兴趣，BMS 的 CEO 和 CFO 随即联系 BMS 的董事一周内开董事会并提供反馈
2023年12月初，Party A 对 RayzeBio 总部 San Diego 和 Indianaopolis 的生产设备进行了 onsite 访问；BMS 对在总部 San Diego 对 RayzeBio 进行了管理层访问
2023年12月15日是异常忙碌的一天，RayzeBio 召开了董事会，Ken 和董事们过了一遍整体进度，决定把重心放在 BMS，Party A，Party B，Party C 这四家公司上
当天晚些，Party B 出具了首份 proposal，提议以每股36.00美元的现金收购 RayzeBio 的全部股本，该价格比前一个交易日的收盘价高出约35%。该提案确认了B方愿意在接下来的4-6周内完成尽职调查并执行最终收购协议。
同样是这天，BMS 也提出了初步 proposal，提议以每股40.00美元的现金收购 RayzeBio 的全部股本，该价格比前一个交易日的收盘价高出约50%。
当天晚上，Ken 联系了 Party A 和 Party C 更新了收购进展，Party A 表示愿意继续讨论，Party C 表示只愿意BD不考虑收购。
2023年12月16日，董事会召开了一次特别会议，RayzeBio的高级管理层、Cooley 的代表、RayzeBio的外部法律顾问以及 Centerview 的代表出席了会议。
Ken 向董事会介绍了正在进行的战略讨论，包括 Party B 的初步提案、BMS 初步提案，以及A方和C方的初步回应。Centerview的代表随后与董事会一起审查了提案，并向董事会展示了一个招揽第三方对 RayzeBio 潜在收购表达兴趣的例子。
讨论后，董事会授权 RayzeBio 高级管理层和 Centerview 的代表实施由 Centerview 代表概述的流程，并确定应有效率地完成对潜在收购的讨论，以确保如果未达成任何此类交易，RayzeBio能够以最小的干扰返回其独立运营。
董事会指示 Ken 和 Centerview 的代表向 BMS 和 Party B 指出其报价的不足。
随后，董事会授权成立一个交易委员会 transaction committee，以促进对潜在战略方案的评估，例如RayzeBio继续作为一家独立的上市公司运营。该委员会由 Ken、Richard Heyman，和Maha Katabi（其他都是独立董事）组成。
在董事会结束后，Ken 联系了 BMS 的 CEO，传达了有关过程的竞争性以及董事会对 BMS 出不充分的意见，并为 BMS 提供了更多 DD 的机会，以完善其对RayzeBio估值的看法。同一天，Centerview 的代表联系了B方的代表，传递了同样的精神
当天晚些，Ken 联系了A方，形容了目前的竞争情况，表示如果A方仍对就RayzeBio进行潜在战略交易的讨论感兴趣，RayzeBio将向A方提供如何参与该过程的信息，A方的代表表示继续感兴趣。
同样在2023年12月16日，百时美施贵宝、B方及其各自的顾问获得了 RayzeBio 的 VDR。
2023年12月17日，Ken 和 Centerview 的代表向 BMS、Party A 和 Party B 发送了流程信。邀请各方在2023年12月22日之前提交收购RayzeBio 100%股本的初步非约束性意向，并要求在2024年1月5日之前提交最佳和最终提案，并最迟在2024年1月8日市场开盘前宣布任何收购交易。若某一方表示有能力加快进程，RayzeBio保留考虑加快进程的权利。
从2023年12月18日至2023年12月21日，RayzeBio分别与 BMS、Party A 和 Party B 举行了多场尽职调查会议，BMS 对圣地亚哥的总部及位于印第安纳州印第安纳波利斯的生产设施进行了现场考察。
2023年12月19日，Ken 收到来自C方代表的电子邮件，说明C方不会推进与潜在战略交易有关的讨论。
2023年12月22日稍晚，RayzeBio收到了3份收购邀约，出价分别如下：
BMS 出价每股48.00美元的现金收购 RayzeBio 的全部股本
Party A 出价每股41.00美元的现金 + 4.00 元CVR
Party B 出价每股40.00美元的现金收购
从上表中 Party A 和 Party B 都需要 CFIUS 审查的细节猜测，这两家都不是美国本土的 pharma。
最后一周：
2023年12月23日，RayzeBio董事与Centerview和Cooley开了一个特别的会议，更新了目前的状态
同样在2023年12月23日，Centerview的代表与 BMS、Party A 和 Party B 代表进行讨论，告知RayzeBio已收到三份有关收购其100%股本的意向，而所有这些意向都具有竞争性。
2023年12月23日稍晚，合并协议的初步草案及披露协议通过虚拟数据库提供给 BMS、Party A 和 Party B 。要求全现金收购，反垄断许可，终止费等内容。
同一天，BMS 的 CEO 与 Ken 通话，表示 BMS 有兴趣以比流程信中更快的速度推进，并请求加急考虑修订后的提案。Ken 表示 RayzeBio 已收到另外两个竞争性提案，董事会对先前详细描述的流程感到满意，但建议任何修订后的要约需明显高于2023年12月22日百时美施贵宝提供的提案水平，以便可能获得董事会的加急考虑。CEO 表示会跟进。
2023年12月24日，BMS 的 CEO 联系 Ken，传达 BMS 董事会在当天早些时候举行了会议，打算在当天晚些时候提交新的非约束性意向。
2023年12月24日稍晚，百时美施贵宝提交了以每股62.50美元现金价格收购100% RayzeBio流通股的非约束性意向，相对上一个交易日的收盘价有104%的溢价。
这是一个特别的圣诞，RayzeBio，BMS，Centerview，Cooley，Covington & Burling，各方都在紧锣密鼓地进行着文件的审核。2023年12月25日上午，RayzeBio 和 BMS 双方均签署了合并协议 - 这是带给各方最好的圣诞礼物。
2023年12月26日，RayzeBio 和 BMS 各自发布了 press release。
整个交易过程行云流水，充分展现了 Ken 及 RayzeBio 团队强大的执行力和谈判能力，把公司的收购溢价至少提高了30%。
四、收购之后
BMS 收购后，ASCO 期间一度传出 RayzeBio 管线停了的新闻，官方说法是核素供应不足，也有 BMS 朋友提到可能是 BMS 内部没有太懂核药的人才，而又没有把 RayzeBio 的一些关键性人才留下导致没有人来负责推进导致。
在 RayzeBio 的官方网站上，可以看到被 BMS 收购后 RayzeBio 最新的管理团队。目前的被 BMS 派来管 RayzeBio 的 President 为 BMS 收购的另一家公司 Mirati 的 CCO 和 Head of BD，在进入 biotech 前在 BMS 有着长达17年的工作经验。
被大药企收购之后，RayzeBio 的进度似乎会不再像 Ken 在的时候那么快了，但对于其他核药公司来说，也许也提供了一个赶超的窗口。
五、行业启示
核药整体还是一个比较复杂的系统，搭建一个核药公司比起传统的抗体、小分子 biotech 需要更多的职能部门和统筹能力。从 pharma 收购的角度来说，小分子和抗体类药物基本都需要有一个比较明确的适应症和应用场景才有 asset value，而对于核药这样新的平台来说，由于大药企研发反馈环冗长的 nature，内部想要以 biotech 的速度和执行力来 develop 一个全新的平台几乎是不太可能实现的，那么最好的方式就是通过直接收购来进行平台&管线&产能的扩展。
对于那些还没有 foundation 却又对这个方向感兴趣的公司来说，收购一个职能部门完备的 biotech 来实现 platform 的扩张几乎是唯一选择，诺华收购 AAA，Lilly 收购 Point，BMS 收购 RayzeBio，AstraZeneca 收购 Fusion，都是这万里长征的第一步；而对于已经有了比较强大的内部核药平台的公司来说，则有了以资产为目标进行收购的基础，比较典型的例子就是诺华近期对 Mariana 的 DLL3 的收购。
从核药公司的 supply 和 demand 端来看，核药行业整体仍处于一个供不应求的状态，想要布局核药的 pharma 在不断增加，而靠谱 biotech 诞生的速率其实远没有跟上。因此当下市场上，大部分职能部门完备、供应链完整、资产solid的核药公司都还具有非常高的投资价值，以及远远高于其他 modality 被收购的可能性，整个行业目前仍然在蓬勃发展的欣欣向荣的初期。
从基金投资孵化的角度来说，从头搭建一个核药公司一定要考虑清楚需要建立哪些职能部门，有什么样的人才需求，每个关键性人才有高的重要性，应该分多少股权；从药企收购的角度来说，当内部没有核药人才的时候，收购核药公司后保持其运营的完整性，除了资产本身，留足激励把专业的人才保留下来也对持续运营和发展非常重要。
References：
RayzeBio - Company Website
Jeffereis Research
William Blair Research
Guggenheim Securities，LLC
Cleveland Clinic - Neuroendocrine Tumors
First Aid for USMLE
Fierce Pharma
Pitchbook
Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, Mittra E, Kunz PL, Kulke MH, Jacene H, Bushnell D, O'Dorisio TM, Baum RP, Kulkarni HR, Caplin M, Lebtahi R, Hobday T, Delpassand E, Van Cutsem E, Benson A, Srirajaskanthan R, Pavel M, Mora J, Berlin J, Grande E, Reed N, Seregni E, Öberg K, Lopera Sierra M, Santoro P, Thevenet T, Erion JL, Ruszniewski P, Kwekkeboom D, Krenning E; NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135. doi: 10.1056/NEJMoa1607427. PMID: 28076709; PMCID: PMC5895095.
Sultana, Q.; Kar, J.; Verma, A.; Sanghvi, S.; Kaka, N.; Patel, N.; Sethi, Y.; Chopra, H.; Kamal, M.A.; Greig, N.H. A Comprehensive Review on Neuroendocrine Neoplasms: Presentation, Pathophysiology and Management. J. Clin. Med. 2023, 12, 5138. https://doi.org/10.3390/jcm12155138
Pellat, A.; Coriat, R. Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors of the Digestive Tract: A Narrative Review. J. Clin. Med. 2020, 9, 1677. https://doi.org/10.3390/jcm9061677
Yang H, Wilson JJ, Orvig C, Li Y, Wilbur DS, Ramogida CF, Radchenko V, Schaffer P. Harnessing α-Emitting Radionuclides for Therapy: Radiolabeling Method Review. J Nucl Med. 2022 Jan;63(1):5-13. doi: 10.2967/jnumed.121.262687. Epub 2021 Sep 9. PMID: 34503958; PMCID: PMC8717181.
Thiele NA, Wilson JJ. Actinium-225 for Targeted α Therapy: Coordination Chemistry and Current Chelation Approaches. Cancer Biother Radiopharm. 2018 Oct;33(8):336-348. doi: 10.1089/cbr.2018.2494. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29889562; PMCID: PMC6207149.
Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, Ruszniewski PB, Bodei L, Hendifar A, Mittra E, Wolin EM, Yao JC, Pavel ME, Grande E, Van Cutsem E, Seregni E, Duarte H, Gericke G, Bartalotta A, Mariani MF, Demange A, Mutevelic S, Krenning EP; NETTER-1 investigators. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high‑dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1752-1763. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00572-6. Epub 2021 Nov 15. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):e59. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00028-6. PMID: 34793718.
[177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high‑dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Singh, Simron et al.
The Lancet, Volume 403, Issue 10446, 2807 - 2817
Ballal S, Yadav MP, Bal C, Sahoo RK, Tripathi M. Broadening horizons with 225Ac-DOTATATE targeted alpha therapy for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour patients stable or refractory to 177Lu-DOTATATE PRRT: first clinical experience on the efficacy and safety. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Apr;47(4):934-946. doi: 10.1007/s00259-019-04567-2. Epub 2019 Nov 10. PMID: 31707430.
AACR2023 Anti-tumor activity of RYZ101 (Ac-225 DOTATATE) in somatostatin receptor-expressing preclinical models of small-cell lung cancer
