千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面。在上个月的 ESMO 大会中，含着金汤匙出生的核药界名门闺秀 Mariana Oncology，终于披露了她的靶点和部分临床前数据。
Mariana Oncology 是由 Atlas Ventures, Access Biotechnology 和 RA Capital Management 孵化的，位于波士顿地区的核药公司，最初叫 Curie Therapeutics。其他公开投资者包括 Deep Track Capital，Forbion，Nextech，Surveyor，Eli Lilly 等。公司的 CEO，CSO，以及部分核心科研人员都曾就职于 Ra Pharmaceutical，目测沿用了一些Ra在环肽领域的 know-how。
Ra Pharmaceutical（RARX）成立于2008年6月，使用其专有的环肽化学平台治疗补体系统激活引起的疾病，于2019年被UCB以21亿美金收购。在此之后，Ra的部分核心成员再度出山，成立了Mariana Oncology，在短短3年后就又被成功收购。
年初写的一篇短文核药领域的一点过期心得里曾提过，肽可能是核药一个比较理想的 delivery vehicle，传统的短肽有很多局限性，而环肽则有着更好的稳定性，可以有潜力结合到更多难成药的靶点。但随着科学技术的不断进步，最近有越来越多有潜力成为核药递送载体的抗体被设计出来，这也将有机会大大扩展核药的潜力。
一、追溯前世 - Ra Pharmaceutical（RARX）
Ra Pharmaceuticals (RARX) 是一家专注于开发环肽药物的公司。其主要资产为Zilucoplan，一种补体C5抑制环肽，被收购时正在进行全身性重症肌无力（gMG）的临床试验。
RARX 通过 Extreme Diversity screening technology 筛选技术开发肽大环药物，希望解决单克隆抗体类药物的一些缺点，比如生产成本相对较高，分子量比较大，难以到达目标组织等。
简单来说，该过程包括生成mRNA库，然后通过体外翻译、肽环化和逆转录，筛选出与蛋白质目标结合的环肽-互补DNA（cDNA）库。富集的环肽-cDNA候选物被分离出来，并测序其cDNA以确定具有生化活性的环肽。与mAb疗法相比，环肽药物相对容易化学合成，并且由于其相对较小的分子量，具有获得更广泛生物分布的潜力（环肽类药物的广泛优势在另一篇文章中稍有提到PeptiDream (TSE: 4587) - 多肽药物开发平台的奠基者，不同的平台则有着各自不同的设计和特点）。
被UCB收购后，ZILBRYSQ®（zilucoplan）于2023年10月获得FDA批准，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力患者。Zilucoplan是第一个用于gMG的每日一次皮下注射、靶向C5的补体抑制剂，也是目前唯一可以自行给药的每日一次gMG靶向疗法。此外，RARX还在开发zilucoplan用于治疗免疫介导的坏死性肌病（IMNM），并与 Merck 合作开发用于心血管疾病（CVD）的环肽药物。
如图所示，Zilucoplan 是一个15氨基酸的，合成的 macrocyclic peptide，化学式 C172H278N24O55。
二、传奇今生 - Mariana Oncology
Mariana 的状态一直比较神秘，网上很难找到公开信息，Google patent 也无法查到任何专利。
I. 核心团队
Founder & CEO Simon Read: 曾是 Atlas Venture 的 Entrepreneur in Residence，代表了Atlas方。2016-2020 年任 Ra Pharmaceuticals 的 CSO, 此前在GSK, 阿斯利康，Roche等药企工作。
CSO Alonso Ricardo：曾是 RA Capital 的 Entrepreneur In Residence，代表孵化公司中的RA这一方。曾在 Ra Pharmaceuticals工作10年，从scientist一直做到CTO。
CTO Bernard Lambert：在核药领域有着20多年的丰富工作经验，2017-2022年在另一家核药巨头Telix任President和COO，于2022年加入Mariana做CTO。
II. 核药的结构
1. Delivery vehicle - 大环类肽为主
Mariana的主页上提到：“Macrocyclic peptide-based drug discovery is key to Mariana Oncology’s strategy for targets with well-defined extracellular domains.” 由此分析，Mariana 核药的 delivery 很有可能沿用了Ra的大环肽能力。
2. 核素部分 - 根据公司主页，比较明确写了alpha和beta都有
3. Ligand
没有查到太多特别的信息，最近看到几家美国核药公司试图在 linker 方面有一些创新，以 chelate 不同的 delivery vehicle 和 payload。
III. Leading asset - MC339
MC339 是一个大环肽binder-靶向DLL3的核药，可以结合不同的核素进行影像诊断和治疗。
1. 靶点结合能力
MC339显示出对人类DLL3的高结合亲和力和选择性，并能有效地内化至DLL3+细胞。
MC339能以picomolar级别的亲和力快速且选择性地结合于人类DLL3，没有与相关的DLL1和DLL4结合，使用不同同位素（Lu和In）标记时的结合情况相似。
在SHP-77细胞中观察到Lu-MC339的高摄取率（67%）和内化率（34%）。同样地，在经过处理以表达DLL3的CT26细胞（CT26.DLL3）中也观察到高摄取率（49%）和内化率（27%）。相反，在CT26.WT细胞中几乎没有结合，表明其对DLL3的结合具有特异性。
2. Cytotoxicity
225Ac-MC339在DLL3+细胞系中通过剂量和靶点依赖的方式诱导细胞毒性。
3. Biodistribution
在小鼠CDX模型（SHP-77）中对Lu-MC339的生物分布研究显示，其放射性核素在肿瘤中快速摄取，在整个研究过程展现出持续的 tumor retention（在24小时为12.2%IA/g）以及良好的肿瘤vs肾脏比例（5:1）。肾脏在健康组织中对Lu-MC339的摄取量最高，因其主要的排泄途径是肾脏排泄。
4. 小鼠动物模型有效性
单剂量的Ac225-MC339在SCLC小鼠CDX中表现出强劲且持久肿瘤变小和生存期延长。当低剂量的Ac225-MC339与SOC（cisplatin 和 etoposide）联合治疗时，疗效显著增强。
总而言之，临床前的优异数据将支持将225Ac-MC339进一步开发用于DLL3+实体瘤，预计今年进入临床。
IV. 产能和供应链
虽然没有查到公开资料，但据波士顿比较了解该公司人士的消息，Mariana在核药的早研部分各个职能的布局都比较完善。
V. 收购角度 - 诺华在SCLC的战略布局
Total deal size 17.5亿美金，其中首付款10亿美金。对于一个 IND ready 阶段的资产来说，是非常难得的高价了，足以见得核药的平台价值，以及该靶点&适应症对诺华的战略意义。
去年诺华跟传奇做了一个 DLL3 CAR-T 的 BD，今年又收购了Mariana，都是DLL3的靶点，SCLC的适应症。此前诺华与Arvinas的BD deal则是在雄激素受体（AR）靶向的PROTAC疗法的前列腺癌领域， 而诺华肿瘤最重磅的产品Pluvicto则也是前列腺癌方向。可见诺华很喜欢按照适应症来收东西，那么SCLC应该也是他们要重点布局的方向了。
三、DLL3 x SCLC
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌患者的15%，且异常致命，每年在美国导致超过25,000人死亡。广泛患者的中位总生存期约为一年，5年生存率不到5%。在初次诊断时，75-80%的患者已出现胸外转移，需要全身治疗。虽然患者通常对一线治疗（通常是铂制剂、依托泊苷和抗PD-L1免疫检查点抑制剂的组合）反应良好，但大多数患者在几个月内复发，对二线和三线治疗的反应少见且几乎都是短暂的。
Delta-like ligand 3（DLL3）是一种细胞表面蛋白，其表达由SCLC中的一个关键转录因子ASCL1诱导，并在促进克隆生长、肿瘤生长和转移能力中有作用。在健康成人组织中，DLL3的表达几乎完全存在于细胞内，主要限于高尔基体。
然而，在SCLC肿瘤中其表达明显上调，并异常输送到细胞表面，从而为肿瘤特异性靶向提供了机会。约72%的初发SCLC和高达85%的难治性SCLC对DLL3呈阳性，DLL3表达的高患病率使DLL3靶向治疗广泛适用于SCLC患者。不仅如此，SCLC是一种对放射特别敏感的疾病，约25%局限期疾病患者（仅限于一侧胸腔和一个放疗区域）通过伴随放射增敏化疗的外部伽玛射线放射治愈。局限期SCLC是唯一一种常规采用预防性照射可能完全治好的SCLC。
上图是正常组织和肿瘤组织中的DLL3表达。通过免疫染色（棕色）显示了DLL3蛋白在 A）正常胰腺组织和 B）SCLC肿瘤切片中的表达。DLL3在正常人胰腺组织中呈现弱表达和细胞质模式的定位，而在人SCLC中显示为强烈的膜性和细胞质表达。图A中的箭头指向胰岛细胞。使用蓝色苏木素复染以可视化细胞核。
中信建投研究的这张表对比了SCLC目前各种药的效果，由该图对比可见 Amgen 的 Tarlatamab 为整个领域带来了迄今最长的mOS和新的希望。
由于 Tarlatamab 是一种T cell engager，理论上是可以带来免疫记忆的，从KM curve也可看到病人整体的拖尾效应比较好。
关于DLL3靶点的历史和各种研究，感觉可以单独写一篇，这里就先不赘述了。总而言之，DLL3 是一个我很喜欢的靶点，多年以来，pharma 界对 DLL3 的成药性一直在进行艰难而曲折的探索，也有诸多如 Rova-T 的先驱折戟。终于在去年，Amgen 的 Tarlatamab 的大获成功加速推动了该靶点的发展进程。
由于DLL3和SCLC的种种特性，我一直盼望能有公司能用核药来target DLL3这个靶点，如果做成，应会在SCLC上得到非常好的治疗效果。而今，终于惊喜的发现 Mariana 做的正是此靶点，且获得了不错的初步信号，也期待她上人之后的临床疗效。
References：
Mariana Oncology - Company Website
ESMO 2024
Wikipedia
Tully KM, Tendler S, Carter LM, Sharma SK, Samuels ZV, Mandleywala K, Korsen JA, Delos Reyes AM, Piersigilli A, Travis WD, Sen T, Pillarsetty N, Poirier JT, Rudin CM, Lewis JS. Radioimmunotherapy Targeting Delta-like Ligand 3 in Small Cell Lung Cancer Exhibits Antitumor Efficacy with Low Toxicity. Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1391-1401. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1533. PMID: 35046060; PMCID: PMC8976830.
Rudin CM, Reck M, Johnson ML, Blackhall F, Hann CL, Yang JC, Bailis JM, Bebb G, Goldrick A, Umejiego J, Paz-Ares L. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66. doi: 10.1186/s13045-023-01464-y. PMID: 37355629; PMCID: PMC10290806.
中信建投-医药行业研究·创新药系列：双抗系列报告之三，TCE，不止血液瘤-240918.pdf
