年初的时候，CG Oncology（CGON）的成功IPO引发了资本市场对膀胱癌领域的关注。数十倍超募，发行当天股价即翻倍，为彼时冰冻三尺的医疗市场带来了一丝温暖。
CG Oncology 的核心资产 cretostimogene grenadenorepvec 是一种工程化的溶瘤免疫疗法，可杀死癌细胞并触发机体肿瘤免疫反应，实现长期免疫记忆。溶瘤病毒 oncolytic virus 的发展一直跌宕起伏，它的机制非常巧妙，类似“肿瘤的噬菌（瘤）体”，可以在肿瘤细胞中增殖，裂解肿瘤细胞，并诱导长期免疫反应。但由于免疫原性、生产等因素，大部分初代溶瘤病毒疗法都不能进行静脉给药，这就为寻找最佳病人适应症和临床推广增加了难度，无数前辈折戟。
CG Oncology 巧妙的为自己的资产选择了最合适的适应症，将溶瘤病毒的优势应用于膀胱癌的 intravesical 灌注治疗，避开了只能局部给药的劣势，获得了不错的初步临床数据，也为其他做 new modality 的 biotech 公司带来了很多值得学习的经验和思考。
一、Cretostimogene 的设计和作用机制
1. 结构设计
1）插入 E2F-1 启动子 promoter，选择性地复制和裂解 Rb 缺陷的肿瘤细胞，而不是具有完整 Rb 通路的健康细胞，80-90%的NMIBC细胞可能都有Rb通路的缺陷，增强肿瘤选择性和安全性。 2）插入细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的基因片段。GM-CSF 被广泛认为是一种长期抗肿瘤活性的强效刺激剂，将其添加到病毒结构中既可以启动免疫系统，又可以诱导肿瘤特异性免疫。cretostimogene 复制和裂解 Rb 缺陷肿瘤细胞可能会引发免疫原性细胞死亡，从而刺激抗肿瘤免疫反应。
E2F 转录因子是细胞周期依赖性基因表达的主要调节因子。在健康细胞中，Rb结合E2F，阻止Cretostimogene复制；在Rb通路缺陷肿瘤细胞中，Rb会hyperphosphorylated或者deleted/silenced，无法结合E2F，Cretostimogene在细胞中进行复制、杀死并裂解肿瘤细胞。
2. 给药和作用过程
泌尿道的移行上皮内有一层糖胺聚糖 glycosaminoglycans (GAG)，其功能是防止微生物和晶体粘附在膀胱上皮上，并最大限度地减少尿液溶质和蛋白质通过膀胱上皮的移动。
在使用 cretostimogene 之前，患者要接受盐水冲洗，通过 IVE 输送用 n-Dodecyl-ß-D-maltoside (DDM) 进行预处理。DDM 是一种温和的清洁剂和增溶剂，用于减弱移行上皮的 GAG 内层并增强尿路上皮细胞对腺病毒的转导效率。在 DDM 冲洗/停留和 GAG 层减弱之后，再通过导管IVE 输送cretostimogene。
Cretostimogene 通过与存在于极化上皮细胞的柯萨奇病毒受体 Coxsackie Adenovirus Receptor (CAR) 结合进入肿瘤。E2F-1 启动子与健康细胞中完整的 Rb 通路结合，将病毒复制限制在 Rb 缺陷的癌细胞中并导致选择性裂解。用 Cretostimogene 转导的肿瘤细胞表达 GM-CSF，吸引抗原呈递细胞进入肿瘤微环境并刺激持久、特异性的抗肿瘤免疫。接着，Cretostimogene 扩散到其他肿瘤细胞，引发肿瘤溶解的连锁反应。
二、临床数据
CG Oncology 当下专注于 NMIBC 患者群体，其最先的研究针对高风险 BCG 无反应人群。
BOND-003
BOND-003 Phase3 针对高风险 BCG-unresponsive 的NMIBC， 它有 2 个Cohort:
1). Cohort C: 针对具有 CIS 的高风险 NMIBC（N=116）主要终点是任意时间的完全缓解率 complete response (CR) rate at ay time。次要终点包括中位缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、肿瘤进展时间 (TTP) 等。
2). Cohort P：针对高风险乳头状 high-risk papillary NMIBC（N=70)，终点是无复发生存期 (RFS) 和 PFS。两个cohort 的区别是队列 P 不会接受再诱导 re-induction，因为 Ta/T1 患者可以接受重复 TURBT。Cohort P 在24年上半年launch。
P3 BOND-003 试验的 C 组已完成 116 名患者的招募。该试验针对 BCG 无反应的 NMIBC CIS，无论是否同时伴有高级别 Ta/T1，这与 Keytruda 和 Adstiladrin 的试验一致。
给药方案如上所示，需要连续6周每周给药一次，1或2次诱导后为维持期。该试验将对3个月时无反应的患者进行再诱导。P 组遵循相同的给药方案，但无再诱导。
给药剂量：
Induction = CG0070 IVE Weekly x 6 (1 x 10^12 vp/mL) Second Induction= Weekly x 6 (1 x 10^12 vp/mL) for non-responders Maintenance courses= Weekly x 3 (1 x 10^12 vp/mL) for complete responders
BOND-003的数据第一眼看上去非常惊艳，CR at any time 75%, CR at 6 months 65%（68/105）, CR at 12 months 43%（39/90）。这个数据比phase 2 的BOND-002 要更好，BOND-002 CR at any time 65% (30/46)，CR at 6 months 44%（20/46）, CR at 12 months 43%（13/46）。但有个小瑕疵是有8个CR 病人脱组，不知道是治疗体验不好还是什么原因。
安全性也非常好，没有任何3级以上的AE。
2. CORE-001
CORE-001的适应症人群与BOND-003一样，只是加上了PD-1的联用，前文综述提到过，横跨两个部门治疗可能在实际临床中会比较困难。当然这不是CGON特有的问题，所有膀胱灌注要跟PD-1联用的治疗方案在真实临床场景中都会有这个问题。
CORE-001最新的readout也非常好，CR at any time 82.9%, CR at 12 months 57.1%（20/35）, CR at 24 months 54.3%（19/35）。也是同样有5位CR病人脱组。
CORE-001中比较严重的副反应都是由PD-1引起的。
3. PIVOT-006
PIVOT-006 计划针对IR NMIBC 患者，这是一个更大的市场，CGON 计划在 1H26 前完成招募，入组400多名患者。
三、管理团队
CEO Arthur Kuan 年仅33岁，曾是知名医疗基金Ally Bridge的联合创始人。很少看到年轻的华裔男性面孔出现在纳斯达克上市biotech的CEO位置上，还是非常激动人心的！听说CG曾经一度经历了很艰难的时光，后面又起死回生，发展到现在这么好，真的很respect。也希望现在在泥潭中挣扎的biotech们都不要轻言放弃，努力找到最适合自己技术的适应症，只要能给病人带来价值就不会被辜负。
COO Ambaw Bellete 曾是Ferring Pharmaceuticals 子公司FerGene 的COO，负责其膀胱癌治疗药物 nadofaragene 的开发和商业化。Ambaw 还曾担任 Photocure 总裁，该公司专注于膀胱癌的诊断和治疗。
CMO Vijay Kasturi 曾担任 AVEO Pharmaceuticals 的临床开发和医疗事务副总裁以及 FerGene 的科学事务高级副总裁，负责领导与 nadofaragene 项目相关的医疗事务、临床运营、监管和临床开发。
四、Debates
CGON作为华尔街今年讨论热度最高的公司之一，有很多人非常喜欢，但也有很多争议，以下可能是大家讨论最多的几个点：
I. CR病人脱组的问题
在BOND-003里，有8位CR病人discontinued treatment，很多人因此质疑公司的产品是否疗效和安全性真的有那么好。对于没有响应或者副作用大的病人来说，脱组是很正常的，但是对于CR病人来说，如果安全性也很好，又有免费的药可以用，那么脱组的具体原因就值得深究。如果是因为治疗的过程太过繁琐导致的，那后续在商业化中也会是个阻力。
II. Redose的问题
很多人吐槽第一次reponse不够好，有54%的病人是redose才有的response，这样得到的有效性数据，横向比较其他只dose一个cycle的竞争对手就不是很公平。我觉得这道不是什么大问题，只要FDA同意这样的临床方案，最后能把病人治好了就行。
III. CMC & 生产 & 运输的问题
基因药品的生产是一个很值得关注的问题，生产质控做的不好，临床实验中药效可能就无法在真实的治疗场景中实现。公司招股书说会委托CDMO进行生产，但是具体情况没有披露太多。运输过程需要冷冻解冻也可能在实际的商业化过程中形成一些阻力。
重生产和CMC的药品虽然工艺繁琐，但好处是专利过期也很难有人仿制，以及不受IRA的冲击。
IV. 溶瘤病毒储存 & 给药 & 代谢物收集问题
给药的过程比较繁琐，对比其他的疗法：
1）Cretostimogene在给药之前需要额外清洗膀胱，以便刮掉膀胱内壁的涂层，使 creto 能够被肿瘤细胞吸收 - 这将使procedure时间延长 15-20 分钟；
2）Cretostimogene需要储存在 -60 ºC 的冰箱中，给药前要先解冻；
3）需要专门的装置来收集病人procedure后的尿液，以避免污染。
整个流程下来，如果最终临床数据没能远比强生TAR-200要好，我感觉大部分urologist还是会prefer强生的产品进行治疗，但强生目前的duration数据不如CGON充足，也还需要观察。当然CGON就算只是切强生TAR-200无响应或者复发后的病人，也会是不小的市场了。关于强生TAR-200的介绍可以见上篇：【膀胱癌研究】强生TARIS系列 - 膀胱癌缓释给药方案。
V. COGS & Margin的问题
溶瘤病毒的生产成本对比其他灌注疗法可能还是相对高的，具体是用哪种方式生产，产率多少，一个batch可以生产多少病人的用量；计划定价多少，是否会明显比其他modality贵；COGS多少，margin是否充足；暂时我也不太清楚，但也都是商业化中需要思考的问题。如果有小伙伴有insights，欢迎来指导~
五、Market cap
上市之后股价一路高歌猛进了几个月，目前市值在上市后的低位区间，20亿美金左右，账面现金5亿美金，EV~15亿美金。假设每年有20k BCG unresponsive 病人，CGON能切到30%的市场，年费$200k，则 peak sales：20k*30%*$200k = $1.2bn。假设2026年获批，2032年达到peak sales，5x PS，POS 90%, WACC 15%，则终值现值$1.2bn*5/[(1+15%)^(2032-2024)] ~$1.8bn。当然这个算法过于粗糙，折扣打的比较大，随便调几个基数就可以差很多。但整体感觉目前的价格是比较fair的，下跌空间不大，也不那么显而易见的能涨好几倍（一级打工人技能限制，只会看3-5倍的机会，算不粗+30%~50%的空间）。后续出新的readout、产品获批等可能会有些事件驱动型上涨的机会。
任何新事物诞生的时候，总是会有很多争议，虽然有这么多debates，但CGON仍然是目前NMIBC中进展最快，临床数据最有竞争力，今年IPO公司中市值最高的企业。也期待cretostimogene 获批，给膀胱癌病人带来更多治疗的选择~
References：
CG Oncology - Company Presentation & Prospectus
American Urological Association: TAR-200 in Patients With Bacillus Calmette–Guérin-Unresponsive High-Risk Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results From SunRISe-1 Study (congresshub.com)
