今年的ACR大会上，B cell depeletion therapy 是最受瞩目的话题：CAR-T，TCE，CAR-NK，in-vivo CAR-T，各种数据琳琅满目。本文简要总结了部分此次会议上发布的数据，可能涉及到的相关上市公司有：BMY, RHHBY, CABA, KYTX, FATE, CGEM, IGMS, CRBU, ALLO, ZBIO, etc...首先放一张B细胞发育过程中的 surface marker 演变图，方便后文对照。其实目前大部分B细胞清除疗法所 target 的靶点都是 CD19, CD20, BCMA 这三个中的某一两个，而具体的设计则需要根据 modality 和适应症来决定。1. Schett's studies updateDr.Schett 开拓了B细胞清除疗法治疗自身免疾病的时代，目前积累了35例临床数据。CD19-CART在35名患者中大多数实现了完全的B细胞耗竭，观察到在第30到第90天之间发生B细胞重建。35名SLE、IIM和SSc患者在停药后实现持久临床获益，其中一名IIM患者在15个月无药缓解后复发。安全性方面：60%和9%的患者经历了1级或2级CRS，无ICANS；20%的患者经历了3/4级晚期中性粒细胞减少症。19名SLE患者中，在输注CD19-CART后6个月内，有18名患者达到了DORIS完全缓解，1名患者的SLEDAI-2K评分为2，报告人称该名未缓解的SLE患者的依从性较差。在4名IIM患者中，3名达到了MMT8分数150，显示正常肌肉力量。1名患者在15个月无药缓解后复发。所有SSc患者均未显示出间质性肺病的进展。2. iCell Gene Therapeutics 归气丹归气丹可能是目前除了Schett以外，IIT治疗后follow时间最长的公司，有多名患者follow到2-5年。CD19+BCMA双靶点CAR-T, cyclophosphamide only conditioning。从自免抗体的水平来看，除了13号病人，其他病人的自免抗体均全部清除且持续保持。患者们的肾脏功能也得到了极大改善，10名LN患者中有7名为 complete renal responder。有效性：12名患者中有10名达到CR，平均 follow 超过2年（SLEDAI-2K = 0，PGA = 0，无自身抗体升高，补体正常，无SLE/LN药物在服用）。其他2例：患者6可能处于CR状态（PGA=0，无升高的自身抗体，正常补体，没有SLE药物），但因需肾脏再活检，暂未在SLEDAI-2K中评分为0；患者13在第3-16个月达到CR，在第17个月SLEDAI-2K评分为2（低补体，升高的ANA和抗Sm抗体）。患者们的肾功能显著改善，无需继续使用狼疮药物。
安全性：BCMA CD19 cCAR耐受性非常好，没有超过1级的CRS，没有ICANS。很少有感染（1例1级尿路感染，8例阳性Covid，无重症，无其他上呼吸道感染）。所有LN患者的体液免疫恢复在接种乙肝疫苗后得到验证。
3. Bristol Myers Squibb （BMY）BMS-986353（CC-97540) CD19 CARTBMS是第一个公布CAR-T治疗自免数据的 biopharma，虽然SLEDAI评分看着不如那几个学术界的IIT梦幻，但也有可能是最接近真实世界的情况。在这一阶段1试验中，1有1名SLE、3名SSc和1名IIM患者接受了BMS-986353治疗。所有患者都实现了完全的外周B细胞清除，B细胞重建在给药后约2个月开始。初步有效性显示，在7名SLE患者在最长8个月的随访中保持无药缓解。安全性方面，有8例1/2级CRS、1例1级和1例3级ICANS。此外，还有一个很感人case，一枚30岁年轻女病人在治疗后顺利怀孕生产。 此次会上，CABA分享了CABA-201在8名SLE、肌炎和SSc患者的数据，所有患者均停用免疫抑制剂。其中3例出现1/2级CRS，1例出现4级ICANS。CABA-201在所有8名患者中实现了完全的B细胞清除，在前2名患者中观察到了B细胞重建和免疫重置，同时出现了B细胞的再生。其他患者在长达16周内保持着B细胞清除状态。自身抗体如抗dsDNA未在所有患者中被清除，可能是由于 plamsa cell 的持续存在导致的。Lupus的数据，比较难评，管理层表示在产业界测量SLEDAI-2K时采用更严格的标准，例如检测抗dsDNA，因此达到DORIS缓解可能比学术研究更难。在3名IIM患者中，第一名IMNM患者在CART输注6个月后在TIS和MMT-8上的临床反应持续改善，第二名IMNM患者仅有一个月的随访。SSc患者在6周后mRSS评分从42改善至36。在公司今年Q2的季度更新中，报道了一位LN患者曾经历4级ICANS，伴有亚临床癫痫和无法言语，通过标准疗法在3天后完全缓解。此次会上，公司针对LN那例 ICANS=4 病人进行了一通浓墨重彩的解释。对于CABA，想感慨他们起了个大早赶了个晚集，临床进度一直差强人意。此次公布了几例病人数据后，整体看着相比于竞争对手并没有特别明显的优势，数据发布后股价也是应声下跌，外加最近宏观环境对 biotech 极其不利，目前市值已不到1亿美金，trading below cash。5. Kyverna Therapuetics （KYTX）Kyverna 其实整体来说进度还是比较快的，已经有50名患者接受了KYV-101 CD19 CAR-T 的治疗，此次主要更新了6位LN病人的数据。在4名随访6个月的患者中，观察到了eGFR的稳定和蛋白尿的下降，表明肾功能得到了恢复。在患者中观察到了SLEDAI评分的下降、自身抗体的减少以及补体的正常化，均为疾病改善的指标，但SLEDAI评分都没有降到0。患者全都停止了使用免疫抑制剂，糖皮质激素使用减少显著减，但没有完全实现无药缓解，这方面可能比同侪们要稍差一些。公司目前市值1.75亿美金。C-CAR168, 是一种 CD20-BCMA双靶CAR-T，正在中国做SLE/LN的IIT，预计到年底将治疗约10名SLE/LN患者。即将在2025年中期将启动全球I/II期试验。在临床前研究中，C-CAR168对来源于SLE患者的致病性B细胞显示出强大的杀伤，目前处于IIT剂量爬坡期试验。该研究可能扩展至NMOSD、IMNM和SSc。2024年5月获批美国IND，并计划在2025年中期进行全球临床试验。TCE作为CAR-T的潜在平替，由于有着现货现用，不用清淋等优势，今年受到了非常高的关注。但其实TCE在自免疾病上的临床应用还在比较早期。A-319 的半衰期非常短，大约为 4-8 小时，达到 Tmax 约为10小时。B细胞清除水平可能明显还是比CAR-T差了不少，似乎没有实现immune reset。安全性表现相对良好，没有出现CRS或ICANs，1/2级发热是最常见的反应。该资产目前正在中国进行的I期SLE研究，同时计划在2025年第二季度左右在美国申报II期的IND。2. Cullinan Therapeutics （CGEM）CGEM此次展示了CLN-978新的临床前数据，这是个 CD19 x CD3 TCE。公司还举办了一场投资者活动，以讨论CLN-978在SLE和RA开发的合理性，管理层与blinatumomab（Amgen的那个TCE）的 PI Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer一起出席了会议。由于blinatumomab给药不是很便捷，需要 continuous IV over 5 days x 2 cycles，还是有很多改进空间。CLN-978由CD19和CD3的单链可变片段（scFVs）组成，还包含一个白蛋白结合域以延长半衰期。与blinatumomab相比，CLN-978对CD19具有更高的结合亲和力，对CD3具有更低的亲和力，可以实现SC给药。CLN-978在来自SLE或RA患者的人类外周血单个核细胞（PBMC）中诱导了类似于健康志愿者的B细胞杀伤、T细胞激活和细胞因子产生。在NHPs中，皮下注射的CLN-978（每周4次，剂量为0.1 mg/kg SC）可引起导致骨髓、脾脏和淋巴组织中的B细胞耗竭。在血液细胞肿瘤中，虽然没有实现完全的B细胞清除，但相比其他TCE属于B细胞清除能力还不错的资产了。CGEM是目前做 CD19 TCE 的biotech中，唯一在美国申报了狼疮正式注册临床的，公司的执行力是值得肯定的。但此前默沙东和GSK在TCE方向的采购都没有选择CGEM，或许表明有些不为人知的private公司，可能有着更好的数据，或者至少更高的性价比。公司目前市值7亿美金。3. IGM Biosciences (IGMS）Imvotamab是一种全人五聚体抗-CD20 IgM抗体，具有十个CD20结合域，并且J链与靶向CD3ε的单链可变片段（scFv）融合。Imvotamab杀死B细胞的两种潜在作用机制：T细胞依赖的细胞毒性（TDCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）。Imvotamab有着很高的亲和力，在补体缺失的情况下，在小鼠模型中可以比obinutuzumab和利妥昔单抗更有效地清除低CD20表达的B细胞。Imvotamab的EC50比obinutuzumab低约50倍，比Rituximab低约1000倍。在CD34+人类移植的NSG-SGM3小鼠模型中，Imvotamab有效耗竭了外周和脾脏的B细胞。耗竭的B细胞类型包括高和低CD20表达的B细胞，从初始到活化记忆B细胞。在外周和脾脏中，Imvo主要激活了CD8+ T细胞而非CD4+ T细胞。IgM这个modality至今还没有成过药，此前Imvotamab用于治疗血液肿瘤由于效果平平而终止。至于能否在自免赛道上发光发热，还需等临床数据说话。公司目前市值5亿美金。4. Hoffmann-La Roche (RHHBY)4.1 Obinutuzumab - CD20 TCEPh2 LN post-hoc analysis：用蛋白尿减少作为主要终点，重新分析II期NOBILITY试验数据，发现obinutuzumab加上SOC在第76周和第104周时，无论是使用现有的UPCR ≤0.5 g/g还是修正后的UPCR临界值≤0.7 g/g，以及在第104周使用BLISS-LN（belimumab）的PERR定义时，均优于安慰剂加SOC。RO7507062的B细胞清除耗时更长，到72h才有了明显的清除。
在人类外周血单个核细胞（PBMCs）中，使用RO7507062在24小时和72小时后分别实现了20%和超过80%的B细胞清除。在人类PBMCs中，72小时B细胞耗竭的EC50为0.57 pM。
在人源化NSG小鼠中，单次静脉注射RO7507062在外周血、淋巴结、脾脏和骨髓中在72小时内实现了 dose dependent 强效和深度的B细胞清除。
在猕猴中，RO7507062的静脉注射实现 dose dependent 的B细胞清除、细胞因子释放，在最高剂量下出现温和和短暂的CRS迹象。细胞因子释放在2-6小时达到峰值并在72小时内恢复到基线。
RO7507062皮下给药的FIH已启动，临床设计如图所示。
5. Teclistamab - BCMA TCEBCMA靶点主要存在于长寿浆细胞上，从免疫记忆的形成开始出现。Teclistamab 实现了外周 B 细胞的完全清除，并可以靶向骨髓中的长寿浆细胞，抗体下降的非常快。如果说自体CAR-T由于成本高、生产复杂等问题，比较难出口，需要早早做工艺转移，那么通用型CAR-T就更加接近商品化的药物，在治疗自免方面占据了天时地利人和。总的来说，这一组欧美公司的进度可能会落后于中国 biotech。由于有着IIT的政策优势，外加off-shelf，丰富的临床资源等，中国其实有些biotech的通用型CAR-T已经治疗了很多病人，且获得了良好的随访数据，也有着巨大的出海潜力。可惜此次没有中国公司发布数据，否则应当有机会惊艳四座。1. Fate Therapeutics（FATE)FT819 - allogeneic iPSC-derived CD19 CAR T初步狼疮数据看起来还不错，1名患者实现了完全缓解，并在6个月后保持临床缓解 Clinical SLEDAI=0，且未使用任何免疫抑制治疗。该患者通过 reduced lymphodepletion conditioning（无氟达拉滨）和单剂量360M FT819治疗，实现了CD19+B细胞的耗竭和免疫重置（见上图B）。深度消除了与严重SLE相关的记忆B细胞、浆母细胞和双阴性B细胞亚群（图D）。B细胞的恢复主要由Naive B细胞驱动并重塑免疫记忆（图C）。
FT819还显示出良好的安全性和耐受性，无3级及以上不良事件、严重不良事件、CRS、ICANS。
Fate将在ASH上展示总计3名接受相同360M细胞剂量FT819的LN患者的数据，所有3名患者均接受了仅用环磷酰胺或仅用 bendamustine 的 reduced lymphodepletion conditioning。
在ACR会场，很多投资人都比较看好Fate，除了有一例不错的数据，其他原因如下：1）现货通用，不需要自体制备；2）降低了清淋的regimen； 3）ASH还要发布新的data，大概率是效果还不错，否则可以选择不发表；4）Trading below cash：目前账面现金3.31亿美金，市值2.5亿美金。我个人比较看好通用型CAR-T在自免方向的应用。对于TCE来说，能否实现深度的组织清除和 immune reset 还需验证，以及如果需要长期用药是否会 activate pathologic T cell，如果和免疫抑制剂联用是否会降低杀伤效力等等，目前都还不那么清楚。对于自体CAR-T来说，如果不能通过一针就实现长期持续缓解和免疫重构，除非是病到极其严重的程度，否则从成本、给药难度等方面来就不那么 attractive。而通用型CAR-T则兼具成本和有效性的优势，如果疗效能和自体CAR-T差不多，或者差一点，再能解决清淋的强度问题，则可以所向披靡。2. Caribou Biosciences（CRBU）Caribou 此前已经在 lymphoma trial中有了一些 B cell depletion的数据。公司在狼疮性肾炎和非肾病狼疮中的IND已获批，预计在2025年上半年启动1期GALLOP研究。3. Allogene Therapeutics (ALLO)ALLO-329是一个CD19/CD70双CAR T细胞疗法，目前进度还比较早，只有小鼠数据，没有太多投资人关注。ALLO-329快速消除了健康供体和SLE患者的原代CD19+ B细胞和CD70+ T细胞，无论是在小鼠外周血还是脾脏中，均有抗体的减少。1. Fate Therapeutics（FATE)FT522 - iPSC-derived CAR-NK cellFATE还正在开发下一代 FT522 CAR NK，该技术有可能完全不需要 conditioning 化疗预处理。临床前模型中，FT522 在使用 SLE donor 的外周血单个核细胞进行的试验中，显示出快速和深度的CD19+ B细胞耗竭及异体反应性T细胞的消除。FT522目前正处于I期临床试验阶段，作为 SOC rituximab 诱导疗法的补充，或作为与利妥昔单抗联合的维持疗法的补充。Allogenic CD19 NK Cell Therapy, 这是一家来自中国细胞治疗之乡南京的公司。22名难治性SLE患者在用环磷酰胺和氟达拉滨进行清淋后接受了3剂KN5501。所有22名患者治疗后均维持低剂量糖皮质激素治疗（≤10mg/d）。
16位复发性系统性红斑狼疮患者中，有50%的患者经过超过6个月的随访，达到了DORIS缓解。在22名接受治疗的患者中，仅有2例发生1级CRS，没有ICANS。![]()
比起CAR-T细胞，NK 细胞的 persistance 可能还是要差不少，但也看到了少量病人B细胞短暂清除的信号。![]()
然而，在外周血中仍然可以检测到IgA 和 IgG ，这表明记忆B细胞和浆母细胞的持续存在。大部分患者的dsDNA抗体也都还存在。
公司在探索新的 dosing regimen，如果连续 dose 5次 NK，则可以实现更深层次的B细胞清除。本组数据是CAR-NK在B细胞清除领域第一次公布上规模的临床数据，起到了POC的里程碑作用。CAR-NK相比其他疗法的优势一是现货通用，二是安全性较好，但持久性和B细胞清除能力方面就显得稍稍逊色，新regimen给药5次，预计会有更好的临床效果。in-vivo CAR-T 不需要 pre-conditioning，是下一代B细胞清除疗法探索的方向，本组的两家公司此次都公布了NHP的数据。CPTX2309 CD19 in vivo CAR-TCPTX2309 - LNP 递送 mRNA 后病人自体生产 anti-CD19 CAR-T细胞。CPTX2309 能在来自健康供体的体外细胞中诱导出功能性CAR-T细胞。CPTX2309-S （CD20的代替） 在 NHP 中2个dose后实现了组织深度 B cell depletion。从B细胞恢复的数据看有可能在NHP内诱导了免疫重置。收集了33位不同自免病人的外周血，在体外可以看到 CPTX2309诱导的CD8 CAR+T 细胞可以杀死大部分病理B细胞。初步信号还算积极，上人之后的给药强度，清除深度，持久度，是否可以诱导 immune reset 等问题还需要继续追踪。Umoja 使用 VivoVec 基因递送平台。采用了慢病毒载体技术。VivoVec打入患者体内后，使身体能够自制 CAR-T 细胞。Umoja 一个dose就在NHP中实现了B cell 深度depeletion，非常强劲。VivoVec™ 转导SLE患者的外周血单核细胞，生成抗CD20 CAR-T细胞，这些细胞可以在体外摧毁B细胞。Umoja目前即将进行血液肿瘤的临床试验，病毒递送是否安全，在人体中合适的给药剂量等问题可能马上能找到一些答案。Obexelimab - 靶向 对标Amgen的Inebilizumab，严格来说不算B细胞清除疗法，只是抑制B细胞活动。整体B细胞抑制的效果还是很好的，但有个问题就是如果不能实现免疫重置，只是长期持续的抑制B细胞，可能也不是长久之计。最近常常听到医生和投资人感叹，当下在美国做lupus临床试验，病人入组已达到地狱级难度。中国有着丰富的临床资源，优秀的IIT制度，加之上一波医药投资热潮打下了坚实的人才和基建基础，肉眼可见这将会是一条中国biotech有机会弯道超车，走在世界前列的赛道。记得几年前刚入行时，研究的第一款药便是治疗lupus的，当时也曾感慨过病人除非重写基因，恐怕这辈子都无法治好了。万万没想到，短短几年过去，情况便已大不相同，现在大家纠结的方向已然变成，CAR-T能否一针治愈。这时不禁想感谢在前线兢兢业业为新疗法奋斗的科学家和医生们，在资本寒冬中如履薄冰前进的创业者们，和愿意以身试药参与新疗法的病人们。在大家的共同努力下，曾经的不治之症被一个接着一个地突破。期待着B细胞清除疗法继续蓬勃发展，也希望未来能有越来越多的自免病人可以实现治愈。
