在刚刚结束的2022年ESMO大会上，Mirati公布了自己的KRYSTAL-1 的数据结果，初步看起来整体好于Amgen的Lumakras(sotorasib)。
Adgrasib 是一种KRAS G12C口服小分子抑制剂，而Kras曾经是一种不可成药的靶点，原因主要有以下几点：
想要抑制Kras的激活，需要与GTP竞争，但是GTP和Kras的结合十分紧密，在picmole的级别；而细胞内存在大量毫mole级别的GTP，使得药物和GTP的竞争抑制十分困难
ras的表面非常平滑，缺乏一个很好的与药物结合的位点
打断ras和周围蛋白的互动也比较困难，ras和下游蛋白的PPI平面比较长比较平，难以直接打断
目前在研的几个Kras G12C抑制剂的设计思路是结合Ras-GDP的复合物，防止其与GTP结合转化为活性状态。
(Source: KRAS Mutant Pancreatic Cancer: No Lone Path to an Effective Treatment)
Kras突变或扩增是癌症中，尤其是在实体瘤中最常见的异常之一。总的来说，约17%的实体肿瘤有KRAS突变，包括约90%的胰腺癌、约50%的结肠癌、和约25%的非小细胞肺腺癌。其中Kras G12C突变占NSCLC中的14%，CRC中的4%，胰腺癌中的2%，具有很大的unmet needs。
（Source：Mirati Company Presentation）
目前，Amgen和Mirati是Kras G12C抑制剂中进展最快的，Amgen的Lumakras(sotorasib)已经获得有条件上市，而Mirati的Adagrasib PDUFA date为2022年12月，其他竞争对手都被远远甩在后面。
下图是Evercore做的Kras研发竞争格局mapping：
（Source：Evercore ISI）
在本次的ESMO大会中，Amgen公布的Lumakras(sotorasib)在NSCLC中的数据可以说是差强人意，mOS为10.6个月，甚至不如docetaxel的11.3个月。
曾经Amgen在CodeBreak Phase1/2中，Sotorasib在advanced的KRAS G12C-mutated NSCLC中的ORR为41%，mOS为12.5个月。
而Mirati在KRYSTAL-1 Phase1/2中，Adagrasib在advanced的KRAS G12C-mutated NSCLC中的ORR为43%，mOS为12.6个月，其中包括了脑转移的患者。
在mCRC中，Mirati的Adagrasib的表现不管是在单药还是联用上也都比Amgen的Sotorasib看起来更好一些：
由于Amgen此次公布的数据不尽如人意，因此Mirati很可能有后来居上的机会。外加Mirati股价已经从高点跌了70%，Merck一直对收购Mirati很有兴趣，Mirati最新的聘请的CFO Laurie Stelzer 曾经是Arena（2021年底被Pfizer以67亿美金溢价收购）的CFO等等因素，推荐积极关注。
（Source：Yahoo Finance）
Mirati最新的pipeline如下：
（Source：Mirati Company Presentation）
目前管线中价值最大的一块资产就是Adagrasib，来做一个简单销售预期：
NSCLC中Kras G12C mutation的美国患者总数为30k左右，欧洲为35k左右
mCRC中Kras G12C mutation的美国患者总数为10k左右，欧洲为14k左右
每位患者的年费为$180k (参考Amgen的$18k一个月*10个月的Duration of treatment）
G2N discount 由于是significant unmet need，暂且只给20%
假设2023-2024年开始销售，2030年左右达到peak sale
由于patient base已经精准定位到G12C突变患者，Mirati又是进度前2位的药，NSCLC部分的峰值penetration rate给到30%，而mCRC由于主要是2-3L，penetration rate给15%
获批概率85%
按照上述粗略假设，Adagrasib的risk-adj peak sale为：（65k*30% + 24k*15%）*$180k*(1-20%)*85% = $2.83 bn
按照15%的discount rate, peak sale现值为$924mn
按照10%的discount rate, peak sale现值为$1.3bn
case i 乘以5xPS --> $4.62bn + Mirati Q2的 Cash+short term investment $1.18bn ==> $5.8 bn
Mirati的2022年9月16日收盘市值为44亿美金，低于粗算出来的58亿美金。当然，估值是一门艺术，永远都是无法精确的，市场的情绪和预期差比真正的业绩兑现对当下股价走势的影响更大。鉴于只计算了单药，还有其他的pipeline暂略不表，未来1-2年也不排除有biopharma溢价收购的机会，目前应是低价买入的时候。欢迎有兴趣的小伙伴们留言探讨～
