LENZ Therapeutics 是一家base在圣地亚哥的老花眼公司，主要资产来源于 Graphite Bio 的 reverse merger。Graphite Bio 于2013年成立，2024 年 3 月 与 LENZ Therapeutics 以 1:7 的比例对其已发行的普通股进行了 reverse split，成为全新的上市公司。
公司的首发资产 LNZ100 为含有 aceclidine 的、不含防腐剂的、每日一次的眼药水产品，用于治疗老花眼。Aceclidine 的瞳孔选择性作用机制，在临床中证明可以改善近距离视力，同时避免远距离视力模糊。公司产品已经提交NDA，预计2025年下半年获批，资产的大中华区权益属于RTW和Bayer共同投资的箕星药业。
一、Presbyopia 老花眼疾病背景简介
发病机制
正常的视力称为正视 emmetropia，无限远的远处物体清晰聚焦，而睫状肌 ciliary muscle 处于放松状态。当角膜和晶状体的屈光力与眼轴长度达到平衡时，正常眼睛就会实现这种状态，从而将光线精确地聚焦在视网膜上，产生完美清晰的远视力。
当眼睛需要看近处物体的时候，需要经历一个 accommodation 的过程调节视力：
首先睫状体 ciliary body 收缩，改变晶状体形状 lens shape，增加视力
第二步瞳孔收缩，导致景深增加
第三步需要眼睛中部外部肌肉 middle external muscles 的收缩，此动作使眼睛向内转动，从而保持对近处物体的对准
随着年龄的增长，人们眼睛中的晶状体 crystalline lens 会逐渐变硬，弹性丧失，从而降低了晶状体增加曲率 curvature 和屈光的能力，从而无法“accommodate” ，将近距离视觉的入射光聚焦到视网膜上，形成老花眼 presbyopia。 老花眼的进展是渐进的，随着衰老所无法预防的，老花眼患者的日常生活往往会发生突然变化，从40多岁开始症状变得更加明显。
正常视力 normal vision：晶状体收缩并改变形状，以适应近距离视力，使焦点位于视网膜上
老花眼 presbyopia：晶状体随着年龄的增长而变硬，限制调节；由于焦点位于视网膜后面，近距离视力会受损
矫正老花眼 correcting presbyopia：应将焦点调整到视网膜上，同时限制对远距离视力的影响
2. 发病率
据估计，全球有18亿人，美国有1.28亿人有老花眼，在美国45岁以上的人群中，83-89%的人患有一定程度的老花眼，定义为近视力N8或更低或近视力在 40 厘米处低于6/12或20/40。约1.28亿美国人受到影响，老花眼患者报告生活质量评分下降高达22%。
从 addressable population 来看，老花眼的发病率几乎是干眼症的四倍，是儿童近视 myopia、黄斑变性 macular degeneration 、糖尿病视网膜病变 diabetic retinopathy 和青光眼 glaucoma 总发病率的三倍。
3. 治疗方法
3.1 眼镜
老花眼镜主要是凸透镜，single vision 的老花眼镜只能看近处不能看远处，通常是需要近物阅读的时候才带上，所以其实在日常生活的使用中还是非常不方便的。也有 bifocals，trifocals，multifocals 多焦点眼镜，一个镜片上有多个焦点适用于看近处和远处等不同场景，但在眼睛适应上会比较有挑战。
中国是近视大国，很多人从小就开始戴眼镜，欧美其实没有那么多人有戴眼镜的习惯。很多人直到得了老花眼才开始佩戴人生中第一幅眼镜，他们反应佩戴和携带眼镜在心理上对他们会有一定影响，特别是60岁以下的年轻老花眼患者，会暴露他们的年龄，让自己感到衰老，因此他们都非常不喜欢老花眼镜。
3.2 眼药水
眼药水主要是通过两个方向来治疗老花眼：1）一种是通过缩小瞳孔带来的 pinhole effect；2）另一种是 lens softening 软化晶状体带来一些聚焦的灵活性。
目前唯一上市的老化眼药水是来自 Abbvie 的 Vuity，是一款基于 pilocarpine 的缩瞳眼药水，商业化做的不是很成功，具体原因会在后文分析。
在 LENZ 赞助的一项针对1,000多名老花眼患者的调查中，大多数患者表示他们会认真考虑使用眼药水并预计每周使用4-7天。调查发现，68%的45-54岁患者会认真考虑使用眼药水，55-64岁人群中62%会考虑，65岁以上人群中51%会考虑。
3.3 手术治疗
手术治疗主要有4种：1）Lasik 老花眼激光手术治疗；2）角膜植入物；3）Scleral 巩膜植入物；4）晶状体置换。老花眼手术治疗的安全性要求远远高于白内障等疾病，因为晶状体本身只是老化没有病变。
二、LENZ 产品管线
公司的产品 LNZ100 和 LNZ101 旨在实现最佳瞳孔直径 optimal pupil diameter，而不会影响远距离视力，这是其他缩瞳剂的一个重要 limitation。
LNZ100 含有1.75%的 aceclidine 为唯一活性成分。
LNZ101 含有1.75%的 aceclidine 和0.08％的 brimonidine 作为活性成分。
1. 作用机制
Aceclidine 醋克利定是一种小分子乙酰胆碱受体 mAChRs 激动剂，可引起瞳孔收缩 -> 减小瞳孔尺寸 -> 增加景深，产生 pinhole 针孔效应，并改善多种照明条件下的近视，从而改善近视力。
缩瞳剂是一种可以缩小瞳孔的化合物，可产生针孔效应，使来自近处物体的入射光更好地聚焦到视网膜上。研究表明，瞳孔直径小于2mm是老花眼治疗的最佳选择，可带来临床意义上的近视改善。
与毛果芸香碱 pilocarpine 和卡巴胆碱 carbachol 等其他缩瞳剂不同，醋克利定 aceclidine 的作用机制是瞳孔选择性的，这意味着它可以激活虹膜括约肌 iris sphincter muscle ，使瞳孔缩小至 2 毫米以下，而不会过度刺激睫状肌 ciliary muscles，而睫状肌可能会导致近视转移 myopic shift 并损害远距离视力。
Iris sphincter muscle EC50 (nmol/l)：我们希望这里的 EC50 值较低，这代表虹膜肌肉收缩瞳孔的效力更强
Ciliary muscle EC50 (nmol/l)：我们希望这里的 EC50 较高，这样睫状肌就不会收缩，避免近视偏移
Independence ratio ciliary to iris EC50：与瞳孔睫状肌相比， aceclidine 对虹膜括约肌具有选择性，如右侧的 EC50 independence ratio 所示（即刺激虹膜括约肌需要浓度低得多的醋克利定，而刺激睫状肌则需要浓度高得多的醋克利定）
LNZ101 除了含有 aceclidine 外，还含有活性成分布林莫尼定 brimonidine 。Brimonidine 是一种 α2 肾上腺素能受体激动剂，自1990年代以来也被用于降低眼压作为青光眼的治疗方法。布林莫尼定会引起血管收缩，延长 aceclidine 在眼表的存在时间，并增加醋克利定向前房的渗透，延长醋克利定缩瞳作用的持续时间。
虽然 aceclidine 在美国尚属新品，但在美国以外地区有着悠久的使用历史，自 1970 年代以来，它已在欧洲获批用于治疗青光眼，并由默克公司以 Glaucostat 品牌销售，其浓度远高于 LENZ 的产品，每日使用次数最多为四次。同样，brimonidine 也有着悠久的使用历史，它是 ALPHAGAN® P 中的活性成分，这两种产品最初由 Allergan（现为 AbbVie）销售，用于治疗青光眼，每种产品的浓度都高于 LENZ 的候选产品，并且还用于 LENZ 创始人发明并由博士伦销售的 Lumify®。
2. 临床设计和数据
CLARITY 是一项多中心、双盲、随机、阳性对照、的安全性和有效性研究。1和2均包括2个试验组，CLARITY 1 使用 0.08% brimonidine 作为对照，而 CLARITY 2 使用vehicle。
FDA 要求近视力改善≥3行为主要临床终点，同时不失去≥1行远视力。因此试验的 primary outcome 是研究对象在研究眼中实现从基线开始3行或更多改善且BCDVA无损失≥5个字母（4米处的ETDRS图表）的受试者百分比。
CLARITY 3，长期安全性研究已全部入组（N=361），FDA 要求提供 6 个月的长期安全性数据。
在 LNZ100 的受试者中，99.6%(233/234) 的瞳孔达到 <2mm。
在 CLARITY 2 中，临床结果显示患者视力快速改善且持久：
起效迅速，71%的受试者在30分钟内视力改善≥3行
达到主要临床终点，71%的受试者在3小时内视力改善≥3行
持续时间长，40%的受试者疗效持续10小时
p<0.0001
95%的参与者在1小时内实现了≥2行改善 69%的参与者在10小时内实现了≥2行改善 ≥2行改善被视为具有临床意义 所有时间点 p<0.0001
不仅仅是3行近视力改善，84%的受试者在疗效研究期间的某个时间点实现了4行改善；52%的受试者实现了5行改善，88%的受试者实现了20/20-20/32的视力。
老花眼越严重的患者，改善程度越好：由图可见，黑色部分严重老花眼患者的视力改善要比黄色部分中度老花眼的患者改善要好。
对正常光线下的远距离视力 distance vision 有积极影响：
在所有时间点，正常光线下的远视力均有2-4个字母的统计学显著改善（p<0.0001）
对弱光下的远视力无负面影响
28天内近视视力持续改善（10h中间少了一个Day15的 data 不知为何）。
AE里比较多的是头痛，安慰剂校正后的发生率为7.6%，大多数为轻度头痛。
因治疗相关不良事件 trAE 导致的停药率不到4%。
这里实验结果表明 LNZ101 的临床结果不如 LNZ100，因此公司最后选择对 LNZ100 进行商业化。
三、竞争优势
根据 Leerink Partners 的总结， LNZ100目前是效果和持续时间最好的老花眼眼药水：
四、商业化前景
假设在全美1.28亿老花眼人群中，penetration rate 为8%（这个数据低于肉毒素，LASIK，或者隐适美），则用户数量为8百万人。按照 Vuity 目前的市场价格，每张处方79美元，并假设 refill 率为42%（或十二个月内续药五次）计算，估计美国市场规模为 8mn*$79*5x/year = $3.16bn。就算最终市场只有估算的1/3，也达到了10亿美金。
五、管理团队
5.1 CEO, CFO, CMO
CEO Eef Schimmelpennink：从2021年3月起担任LENZ总裁兼首席执行官。2017年8月至2020年10月，担任 Pfenex 的总裁兼首席执行官以及董事会成员，直到2020年底该公司被 Ligand Pharmaceuticals（LGND) 以5亿美金收购。从2015年10月到2017年8月担任Alvotech的首席执行官。
CFO Dan Chevallard: 于2024年3月担任CFO，此前曾担任 Viracta Therapeutics 的COO和CFO。
CMO Marc Odrich：自2021年7月起担任LENZ首席医疗官，自2017年6月以来担任弗吉尼亚大学眼科学副教授，专攻屈光手术和眼表疾病。自2016年3月以来担任 TearSolutions, Inc. 的顾问，这是一家专门研究眼表疾病的早期临床眼科学公司。
5.2 商业化团队
对于本产品来说，商业化对于未来的产品 revenue 和公司的天花板起到了至关重要的作用，公司的商业化团队在眼科方向有着非常充分的经验，曾在 Pfizer，Abbvie/Allergan，STAAR surgical，Apellis 做过许多产品的 launch。
六、Key Debates
1. 老花眼眼药水的需求是否真实存在？- Vuity 失败的商业化导致投资人开始对眼药水在老花眼行业的应用持怀疑态度
其实 Vuity 刚上市的时候是非常受欢迎的，uptake 很快，直到现实世界中使用效果不够好，所以销售才开始下滑直至萎靡不振。
在 Vuity 的 GEMINI 1 和 2 试验中，不到50%的患者在给药后1小时内有响应，并且 responders% 随时间推移而下降。
影响 Vuity 销售的因素除了不够持久的疗效，还有副作用，比如头痛、眉毛疼痛和视网膜撕裂或脱落的风险。
Vuity 的疗效不尽如人意导致其在上市后不久就出现了 TRxs 减少的情况，但最初的上市指标表明，这种能够快速发挥疗效并持久的眼药水具有巨大的市场机会，消费者也对其非常感兴趣。
2. LENZ 的产品在商业化的过程中，是否可以克服 Vuity 的失败给医生、患者带来的对老化眼药水的不信任感？- 产品本身药效可观，剩下的就要取决商业化团队的宣传推广能力了。
七、股价和 Catalyst
目前市值6亿多美金，在手现金2亿美金，EV仅4亿美金，翻了翻投行的模型，基本都假设如果在这$3bn的 addressable market 中 penetrate 到 15%，则差不多 peak sales 到5亿美金。我觉得如果公司的销售做的好，可能 upside 不仅限于此。
公司于8月12日提交了NDA，FDA有60天决定是否资料齐全。此后有段时间没有什么 catalyst，基本就是等获批的状态，若一切顺利则预计明年下半年开卖，期待届时的销售数据~
结语：老花眼行业一直是我紧密关注和坚定看好的领域，每次看到母亲带着厚重的老花眼镜看图纸，我便更能切身体会到老花眼在日常生活种带来的不便，也一直渴望这个领域能出现新的治疗方案。怀着这样的心愿，我个人也在一级市场的工作中对老花眼相关的项目进行了投资和支持。最近几日，第42届欧洲白内障与屈光外科医师协会 ESCRS 在巴塞罗纳举行，各种屈光相关的治疗方式如雨后春笋般涌出。相信在不久的将来，人类将不再受到老花眼的困扰，这个行业必会遍地开花：屈光治疗、手术植入、眼药水都将拥有属于自己的一片立足之地~
References：
LENZ Therapeutics - Coporate Presentation
Leerink Partners
H.C.Wainwright&Co Research
How myopia develops. Comm Eye Health Vol. 32 No. 105 2019 pp 4. Published online 13 May 2019.
Presbyopia 4: Summary of Why We Need Reading Glasses and New Alternatives @ Craig Balckwell
Multifocal Lenses: Meaning and How it Works - Oscar Wylee
Berdahl J, Bala C, Dhariwal M, Lemp-Hull J, Thakker D, Jawla S. Patient and Economic Burden of Presbyopia: A Systematic Literature Review. Clin Ophthalmol. 2020 Oct 22;14:3439-3450. doi: 10.2147/OPTH.S269597. PMID: 33116396; PMCID: PMC7588278.
Grzybowski A, Ruamviboonsuk V. Pharmacological Treatment in Presbyopia. J Clin Med. 2022 Mar 3;11(5):1385. doi: 10.3390/jcm11051385. PMID: 35268476; PMCID: PMC8910925.
