最近在华尔街，膀胱癌 bladder cancer 是一个备受瞩目的话题：年初CG Oncology的20倍超募上市，4月Immunity Bio的Anktiva 成功获批，6月UroGen发布的12 months DoR data，还有传统巨头JnJ的TAR-200，可以说是百家争鸣、百花齐放。于是前段时间，系统地对这个赛道做了点研究，采访了一些医生和分析师，也学到了很多关于这个疾病的新知识。谨以此系列文章进行记录，欢迎对这个领域有兴趣的小伙伴一起来交流~
一、膀胱癌简介
1. 解剖学基础
（Source: American Cancer Society）
膀胱癌的分级从内皮细胞的发生，到不停进展，分为CIS/Tis、Ta、T1 - T4 等级。
其中Cis/Tis、Ta、T1属于非肌层浸润性膀胱癌 non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)，此时的癌症还没有浸润到肌肉层。而随着肿瘤不断向深层进展，T2、T3 和 T4 则属于肌肉浸润性膀胱癌 muscle-invasive bladder cancer (MIBC)。T2 表示癌症生长穿过结缔组织进入肌肉，T2a 内肌和 T2b 外肌；T3 表示癌细胞浸润脂肪层；T4 表示癌细胞延伸到膀胱之外。
渗透到肌肉大大增加了扩散到身体的其他部位的几率，对于反复发作的NMIBC 或者MIBC，需要进行根治性膀胱切除术 radical cystectomy。对于男性患者，根治性膀胱切除术通常还要摘除 prostate，seminal vesicles 等；对于女性患者，根治性膀胱切除术通常包括摘除 uterus, ovaries, fallopian tubes 和 part of the vagina 等很重要的器官。
（Source: Mayo Clinic）
膀胱切除后，外科医生还需要通过新的方法来储存尿液并将其排出体外，称为尿流改道术 urinary diversion，比如截取用一小截结肠来创建可控经皮肤尿流改道。尿袋的一端与输尿管相连，另一端将连接到腹部的小开口造口。
（Source：First Aid for USMLE Step1）
膀胱排尿反射是一个非常复杂的生理过程，需要脑桥排尿中枢micturition center 通过交感神经和副交感神经系统的协调来调节功能，而膀胱切除手术后这些受体和神经反馈也都没了。术后，为了排空尿袋，病人需要人工每天多次在造口插入导管进行尿液的排泄。 根治性膀胱切除术手术不仅过程会非常痛苦，病人术后的生活质量也会大幅度下降。
很多人认为，膀胱癌整体的生存率很高，不是什么严重的病。但我认为评价膀胱癌，尤其是NMIBC预后的指标，应该看重病人是否可以保住正常排尿反射。因此，膀胱癌的疾病进展过程中，在早期快速积极治疗 NMIBC，并防止其发展到 MIBC 阶段，对良好的预后来说至关重要。
2. 发病率和市场规模
2020年，全美国大概有72万人患有膀胱癌，其中每年新发病例8万多例，75%的新发病例是NMIBC，25%是MIBC。
二、传统治疗方法 & BCG供应短缺的问题
根据NCCN诊疗指南，所有怀疑有膀胱癌症状的病人首先要接受经尿道膀胱肿瘤切除术 Trans urethral removal of bladder tumour (TURBT)，以检查并尽可能切除癌细胞。
在TURBT后进行膀胱灌注BCG或者化疗药等进行治疗，可以进一步清除手术没有切干净的癌细胞，预防复发。
BCG 是当下治疗中度和高度风险 NMIBC 的 standard of care，BCG有很多不同strains，目前 FDA 批准的用于治疗膀胱癌的卡介苗 (BCG) 菌株是默沙东的TICE®BCG：每周进行一次灌注，至少持续六周，接着每月一次，持续至少六至十二个月。
(Source：ASCO GU2024)
2.1.1 BCG的临床获益
对于 NMIBC 患者，与单纯的经尿道切除术相比，使用 BCG 治疗可降低膀胱癌复发和进展的风险。由于这个疗法比较古老了，想要找到准确的比较性临床获益数据不是太容易，以下列出不同阶段临床的统计。整体来看，膀胱内灌注BCG 联合治疗的患者复发率大大降低。
2.1.2 BCG供应短缺的问题
在20世纪90年代，主要有两家药厂向美国市场供应 BCG，他们分别是赛诺菲巴斯德 (TheraCys®) 和默克 (TICE®BCG) 。2012年，在一次FDA例行检查中，由于之前发生的自然洪水，赛诺菲加拿大厂的卡介苗生产区域出现了霉菌。工厂被迫关闭以净化该区域，卡介苗生产也因此停止。当时，赛诺菲的卡介苗是北美和欧洲治疗膀胱癌的主要来源之一。随后，赛诺菲决定停止生产卡介苗，并于2017年中期确认退出该市场。默克原本供应了美国30%左右的BCG，自此，默克成为了美国BCG唯一的供应商。尽管默克开足马力，将 BCG 疫苗的产量提高到其生产能力的最大限度，年产量从 200,000 瓶增加到 870,000 瓶以上，仍然满足不了病人的需求。
生产过程缓慢：细菌的倍增时间 > 16h（而其他细菌，比如大肠杆菌则为 20min），每一个batch的生产需要长达 3 个月的时间，并且需要严格的质量控制，否则很容易污染 与BCG疫苗相比，膀胱癌治疗需要很高的剂量 不同菌株的治疗效果会差别很大，用新菌株需要重新做临床试验，所以也不好换 几乎没有什么经济上的 incentive - 这一个很典型美式问题
2020年10月，默沙东宣布计划在北卡罗来纳州建设一个新的TICE®BCG生产设施，该项目的厂房建设将在2025年底至2026年底完成，此后BCG的供应量有机会逐渐跟上。
除此之外，S1602 试验正在评估来自日本的 Tokyo172 菌株是否与 TICE 一样好，预期2024年底可以获得结果。
2.1.3 BCG短缺对病人临床获益所带来的影响
由于BCG的短缺，AUA指南规定优先考虑高风险 NMIBC、高级别 T1 和 CIS 患者进行full-strength的 BCG induction therapy。
（Source：Cantor Fitzgerald Research）
上图是Cantor总结的一张正常情况下BCG dosing strategy的图，而在短缺的情况下，只有高风险的患者在induction period才能优先使用BCG治疗。在maintenance period，如果BCG短缺，则不提供治疗，换成化疗药。如果BCG进一步短缺，那么induction period的dose也要减少到1/2-1/3。不应将 BCG 用于低风险患者。也不建议将 BCG 用于中等风险患者，以保留用于高风险患者。
（Source：Cancers 2023, 15, 3746）
有很多回顾性队列研究想要探究减量BCG是否能达到相同的效果，结果各有不同，总的来说，接受减量BCG 治疗的患者治疗的复发的风险显还是会高于全剂量诱导 BCG 治疗。
2.2 化疗灌注
由于BCG供应短缺，对于未能接受 BCG 的患者，可以使用膀胱内化疗作为替代方案。最常用的膀胱内化疗是吉西他滨 gemcitabine 和丝裂霉素 mitomycin。其中，gemcitabine 通常更为推荐，副作用更小且不如mitomycin更容易被吸收进血液系统（后续会提到几个正在开发的新的治疗方法就与gemcitabine和mitomycin相关）。
3. BCG-unresponsive
虽然initial response比较好，但大概有超过一半的患者对 BCG 的治疗没有响应或者会复发。对于高风险 BCG 无反应患者，治疗选择有限，推荐和标准治疗是根治性膀胱切除术。此外，最近还有一些新的疗法获批，将在后面几篇中进行介绍和比较。
三、Merck - Keyrtuda (Pembrolizumab)
NMIBC - phase 2 KEYNOTE-057
KEYNOTE-057 评估 pembrolizumab 对 BCG 无反应的高风险 NMIBC 患者中不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术的疗效和安全性。
KEYNOTE-057 中的 A 组，其中包括患有或不患有乳头状疾病的 CIS 患者。在这些患者中，40.6% 的患者在 3 个月时达到完全缓解，持续时间中位数为 16.2 个月，这个数据促使FDA批准了针对该人群的单药治疗。
2021 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的随访数据显示，33.3% 的完全缓解患者维持缓解时间≥ 18 个月，23.1% 的患者维持缓解时间≥ 24 个月。
KEYNOTE-057的B组包括 132 名患有乳头状高风险 NMIBC疾病且无 CIS 的患者。57%的患者在高级别 Ta ，43%的患者T1 。大多数患者患有复发性 NMIBC（60%），其余患者患有持续性（26%）或进进展性（14%）疾病。
在接受 TURBT治疗的12周内，以及在接受中位数为10次的BCG灌注后，B 组中的个体每3周开始接受一次K药治疗。在研究的前12周后，如果患者未获得完全缓解，则停止治疗；否则，他们将继续接受K药治疗，最多35个周期（约2年）。
研究进行12个月后，43.5%的患者没有患上高风险 NMIBC，41.7%的患者没有任何疾病，包括低 Ta NMIBC。
但在实际临床中，K药在膀胱癌患者的推广并不是太理想。这两天ASCO正好遇到在美国做oncologist的盆友，咨询了一下他们，美国治疗NMIBC的通常是泌尿科医生urologist，他们擅长做procedure，而比较会使用K药的则是肿瘤科医生oncologist。泌尿科医生通常有自己的医生集团，和肿瘤科医生大多不一起工作，从泌尿科refer到肿瘤科又是个比较复杂的过程，于是在药物的现实世界推广中出现了这样的商业化结果。所以，如何能研发出便于urologist使用的药，是个值得思考的议题。
第一部分先抛砖引玉，浅写一点背景。后续计划讲讲这个器官的成药特性，目前在临床上进展比较靠前的公司，比如Urogene (URGN), CG oncology (CGON), JNJ-200 (JNJ), enGene (ENGN) 等，未完待续...
( Source: Morgen Stanely Research)
References:
NCCN Guidelines Version 1.2024
Bladder Cancer
First Aid for the USMLE Step 1 2022
American Cancer Society
ASCO GU 2024: BCG Shortage: What’s on the Horizon to Replace? Implications of the National BCG Drug Shortage
Cantor Fitzgerald Research
Morgan Stanely Research
https://www.merck.com/stories/facing-a-global-shortage-merck-commits-to-meeting-patient-demand/
Jiang S, Redelman-Sidi G. BCG in Bladder Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2022 Jun 23;14(13):3073. doi: 10.3390/cancers14133073. PMID: 35804844; PMCID: PMC9264881.
Guallar-Garrido S, Julián E. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Therapy for Bladder Cancer: An Update. Immunotargets Ther. 2020 Feb 13;9:1-11. doi: 10.2147/ITT.S202006. PMID: 32104666; PMCID: PMC7025668.
Ostrowski, D.A.; Chelluri, R.R.; Herzig, M.; Xia, L.; Cortese, B.D.; Roberson, D.S.; Guzzo, T.J.; Lee, D.J.; Malkowicz, S.B. Diminished Short-Term Efficacy of Reduced-Dose Induction BCG in the Treatment of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Cancers 2023, 15, 3746. https://doi.org/10.3390/cancers15143746
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