自从上周日在Biospark上讲了一小段核药的内容后，就有很多感兴趣的小伙伴私信来问，实在回复不过来了，于是决定随便写点自己的粗浅研究心得，方便讨论。研究核药是缘于去年工作中的一个deal，有幸在一级市场投资了一家很有潜力的公司，顺便研究了这个modality。当时在二级的标的中只研究了三家公司：Point Biopharma, Rayzebio, Fusion Pharmaceuticals，迄今为止全被收购了。最近在这个赛道暂时还没有什么新的investment idea，如有灵感，欢迎一起探讨～
Source: https://www.iaea.org/newscenter/news/what-are-radiopharmaceuticals
Source: Point Biopharma 官方网站
喜欢核药的n个理由：
诊疗一体 - If you can see it, you can treat it：可以先做影像学检查看看靶点的分布再治疗，如果肿瘤不表达相关靶点则无需浪费时间，非常直观。
机制简单直接：相比ADC，需要linker在循环内要稳定 -> 到了靶向肿瘤的地方先要能内吞 -> 再根据linker是否可裂解切/不切割释放毒素 -> bystander effect来解决实体瘤的异质性问题。而核药呢，带着小核弹跑到靶向肿瘤位置附近一通射线乱杀即可，超级适合实体瘤这种狡猾多变的物种。
不容易耐药：尤其alpha核素，射程短、能量强，可以造成double strand DNA breaks，细胞无法进行修复，基本可以说是无耐药机制，唯一会失效的原因就是靶点没了。而beta核素能量没有那么强，是single strand DNA breaks，也许有修复可能，但是射程更长。看肿瘤药这些年，日常被各种头大的耐药机制虐的生无可恋，诸如靶向的pocket变形了啦、细胞上哪个通道宕机把药往外吐了啦、什么一个通路堵上了另一个通路代偿了啦等，核药这杀伐果断的style不得不让人眼前一亮。
Alpha vs Beta
Source: 某项目我的IC memo截图
我在研究核药时想到需要注意的问题：
核药结构设计的问题：1）目前看下来delivery vehicle用antibody可能不会太理想，毕竟带着射线在体内循环时间比较长，怕伤害正常组织，因此peptide可能更好；2）核药的linker不需要切割，因此越稳定越好；3）分子越容易渗透入肿瘤组织中药效越好，因此小一点可能更好。
靶点分布的问题：因为射线还是非常毒的，因此在这一类目中肿瘤组织的target的clean程度要求是远远高于ADC的，在选靶点看表达的时候需要十分注意。
半衰期的问题：世界上形形色色的核素很多，但是核素的半衰期是否够运输和治疗非常重要，很短的可能会来不及运输。目前已经商业化的Lu177和当红炸子鸡Ac225的半衰期都在一周左右，运输上就比较理想。
Dosimetry的问题：这里我们希望肿瘤/肾，肿瘤/正常组织的药物富集比例要尽量高为好。
产能供应链的问题：因为核药是现用现制，而全球的Ac225供应又十分紧张。因此在看此类项目的时候要非常关注其原材料是否会被卡脖子和建厂的问题。建厂的位置对于交通要求很高，因此很多美国的核药biotech都选择把厂建在印第安纳波利斯，Fedex全球第二大shipping center旁，12小时即可触达全美病人。
Source: Point Biopharma 官方网站
以上看法，全部update as of 2023年底，今年在这个方向上还没有做更多深入的研究
核药 vs ADC？
周围几个朋友经常辩论起这个问题，喜欢核药的人会认为适合核药的靶点，从机制角度来讲核药大概率一定会比ADC杀的干净。我觉得其实这两个modality各有千秋，都是人类对抗实体瘤漫漫历史长河中的伟大发明。
核药这种强大的杀伤力决定了可能最后能应用的靶点不会是无穷无尽，只要正常细胞上有所表达就需要注意，但一旦能杀就可以杀的非常好。而ADC其实只要肿瘤表达和正常组织表达有足够的差异性，通过差异进行各种抗体亲和力，毒素的半衰期等配比找到合适的治疗窗，就有足够大的机会可以做出满足临床unmet needs的药，相对来说选择面会宽一些，双方互为补充。
除此之外，很多人还是诟病核药的生产运输太麻烦，而ADC生产比较成熟方便。所以这里biotech也要十分注意搭建自己供应链的完整性，pharma在收购核药公司的时候是不太可能只收个技术再自己重新建一个厂的，自带不动产很重要。
Source: 某项目我的IC memo截图
最近的几个收并购：
Eli Lilly - Point 14亿美金
这是核药领域最近两年的第一个也是比较意外的一个收购。记得那是去年国庆假期秋天的晚上，我正在开一个刚投的portfolio的董事会，一起看核药的小伙伴严神和郭郭不约而同私信了我这个news。当时其实觉得Point除了自有产能没什么太大亮点，两个首发管线基本就是诺华Pluvicto和Lutathera的仿制版本，商业化权益还给出去了。
那段时间是整个美股biotech资本市场最差的时候，现在回过头看，算是黎明前的黑暗。这笔交易的发生让我对这个行业和pharma的需求有了一些更清晰的认知，之后进行了一些分析觉得很明显可以看到Rayzebio会成为最可能被收购的下一个标的。
BMS - RayzeBio 41亿美金
这笔收购的发生，事件完全在我的意料之中，但价格之高和时间之快都远远超了我的预期。新闻公布的那天我刚跟医生小姐妹在三亚度假回来路上，登机前刷到这个新闻，收购价格之高让我非常意外也很惊喜。后面整个交易过程公布，发现还有2个其他潜在买家和1个BD买家，而BMS在来那度胺专利到期后topline压力确实很大，因此不理智加价抢单也可以理解。
至于交易时间，本来预计至少等Rayze的厂建好，没想到这么快。
AZ - Fusion
上面提到RayzeBio的竞标过程公布后，除了BMS还有2家pharma竞标，那么也就是说至少还有2家pharma在积极寻找核药的并购标的。因此Fusion的收购是一道无比简单的填空题，作为leading asset进度最快的核药公司，被收购完全在意料之内，价格也合理，但是时间还是比想象的早了一些。原本Fusion年中会出一个readout，我觉得那可能会是并购的trigger，也因此觉得还有两个月可以慢慢买入。但最终收购的发生还是比预期发生的早了几个月，导致并没有来得及买够仓位。阿斯利康出售的时间点和deal terms也都设计的非常巧妙，AZ是smart buyer，在BD方面真的从不会让人失望。
话说今天是个大好的日子，Profound被Genmab 18亿美金现金收购，标志着中国biotech历史上第一家private公司被欧美pharma全资收购的里程碑。纵使国际局势纷纷扰扰，我一直相信医疗健康无国界，只要能做出治病救人的东西，必定不会被辜负。各位医疗行业的创业者和投资人们，大家一起加油吧🌹
