前段时间看了个psychedelics相关的项目，虽然最终没能投成，有点难过QvQ，但还是想记录一下研究成果。带着对这个魔幻领域的怀疑和好奇，进行了一段时间的学习，惊喜地发现在现代医学的规范下，这个赛道很有可能逐渐涌现出很多新的疗法，为更多精神疾病患者带来希望。
一、Psilocybin 简介
自有历史记载以来，人类就开始使用迷幻蘑菇于民族医药、娱乐和宗教活动。Psilocybin是psychedelics诸多品类中的一种，也是目前在临床中走的最靠前的一类。Psilocybin 和 psilocin 是由迷幻蘑菇自然合成的色胺生物碱 tryptamine alkaloid，他们的化学结构与神经递质血清素相似，激活该系统可能会在大脑中产生暂时的变化，从而诱发幻觉和欣快感，缓解精神疾病。
1957 年，瑞士化学家 Albert Hofmann 在美洲裸盖菇 Psilocybe mexicana 中分离并鉴定出 psilocybin
1960年 - 1966 年，Sandoz销售了一段时间2毫克裸盖菇素片剂 Indocybin，做为心理治疗的辅助
随后，psilocybin成为流行的娱乐药物，并最终于 1970 年被 FDA 和 DEA 列为 Schedule I 类药物。此后，人类实验逐渐停止
20 世纪 90 年代末，psilocybin 和其他致幻剂的人体实验研究重新引起学界的兴趣
1. Psilocybin 的作用机制
Psilocybin 与内源性神经递质血清素相似，两者均源自色胺 tryptamine。它相对稳定，可溶于水，形态是白色结晶粉末。Psilocybin 实际上是一种prodrug - 它无法自由穿过血脑屏障。一旦被摄入，会被碱性磷酸酶迅速去磷酸化为脱磷酸裸盖菇素 psilocin。Psilocin 进入体循环，能够自由穿过血脑屏障，发挥 psychoactive effects。而 psilocin 遇水不稳定，在室温下会缓慢分解。
（Source：Compass pathway - Investor Presentation）
Psilocin 在大脑内的target 是 5-HT2A 受体，该受体在皮质锥体细胞 cortical pyramidal cells 的 apical dendrites 上表达。Psilocin 与 5-HT2A 受体结合被认为会对思维模式产生重大改变，有助于缓解抑郁和焦虑等症状。这些作用可能是由于血清素受体刺激导致神经元生长、神经元之间交流、可塑性的改善，以及大脑中血清素和多巴胺的释放导致。
现代大脑成像研究揭示了psilocybin引起的大脑动力学变化：Psilocybin 可能会激活cortical， 导致大脑葡萄糖代谢率 (CMRglu) 整体增加。
Psilocybin可能会将大脑转变为 “plastic” 状态，在这样的状态下，心理治疗能够支撑大脑网络活动更长期的变化。Psilocybin改变神经元激活同步性，增加与大脑其他区域的连接，这可能与 ECT 的效果类似。
2. Psilocybin 的迷幻之旅
相对安全，毒性低 （传统的SSRI，SNRI这些精神病药副作用都非常大） 起效快，患者吸收良好，活动持续时间适中 没有依赖性（只致幻，不上瘾）
Psilocybin以及其他psychedelics最近的catalyst：
Compass 开发了一种名为 COMP360 的psilocybin口服制剂，患者接受一剂治疗后便能产生持久反应：单次给药，24h起效，作用持续时间长达12 weeks。COMP360 目前正处于治疗难治性抑郁症 (TRD) 的 III 期临床研究中，并且在创伤后应激障碍 (PTSD) 和神经性厌食症 (AN) 等多项适应症进行临床试验。
COMP360 的治疗过程如图所示，包括三个部分：1）高纯度的COMP360 psilocybin 药物，2）与心理支持治疗相结合，3）数字平台的辅助。Compass 制定并完善了therapists的培训方式，在治疗患者之前必须完成专门的培训。
I. 在研适应症和进展
1. 难治性抑郁症 Treatment Resistant Depression
据统计，全球约有 3.2 亿人经历着重度抑郁障碍 Major Depressive Disorder的困扰（大概1/25的世界人口，也就是说平均每个25人左右的班级就会有一位患者）。其中，欧美大该有4800多万患者。近 1/3 的 MDD 患者在两或多线治疗后没有效果，这种情况被称为难治性抑郁症TRD，欧美这部分患者大改在900万左右。
目前只有 2 种专门用于 TRD 的药物 - JnJ的Spravato 和 Lillly的Symbyax（仿制药：Olanzapine + Fluoxetine combination）
1.1.1 CMP001 - COMP360 PhIIb in TRD
(Source: Morgen Stanely Research)
参与该研究的大多数患者均未接受过 psilocybin 治疗，各治疗组的平均 MADRS 为 32-33， 研究中重度疾病（MADRS 为 31+）的患者约 70%。
主要终点：第 3 周时，25mg组MARDS评分降低 12，1mg 组为 -5.4，显示出 -6.6 的差异（p<0.001）。
(Source: NEJM)
(Source: Compass Pathways - Annual Report)
次要终点：第3周时，25mg组的患者达到MADRS响应的比例 (37%) 显著高于1mg组(18%）；第3周时，25mg组的患者达到缓解的比例 (29%) 高于1mg组(8%）第12周时，25mg组患者的持续响应率（20%）显著高于1mg组（10%）。
不良事件：最常见的是头痛和恶心。需要注意的是25mg组和10mg组各出现3%的严重自杀倾向，但其实入组病人基准线就有30%左右的自杀倾向，以及25mg治疗组中报告有自杀行为的患者均有自伤史，且都对治疗无反应。这类不良事件其实对后续临床设计是很有启发的，可以预先排除有自伤史的患者，这样不仅可以减少此类事件的风险，还有可能提高整体临床有效性。
1.1.2 CMP003 - COMP360 + SSRI PhII in TRD
CMP003是另一项比较小的PhII研究，评估COMP360+SSRIs 联合治疗的疗效和安全性。入组了24名患者，其中19名患者接受了25mg的 COMP360。
临床结果：第3周时，MADRS评分下降为14.9分，高于COMP001里面25mg组的12分。第3周时，42%的患者达到 MADRS 缓解，高于COMP001里的37%。
不良事件：由于此次试验中，表现出自杀风险的受试者被排除在研究之外，因此没有出现此类报告。
虽然这项研究的患者数量不多，但因为不需要患者wash out一段时间抗抑郁药，且能与现有疗法一起使用，因此在临床和商业化推广中可能普适性更强。
1.1.3 三期临床 COMP005 COMP006
COMP360目前正在进行两项PhIII实验，top-line data预计会在4Q24和2025年中读出。
1.2 竞争分析
目前市面上在TRD领域最有竞争力的新药主要有JNJ的Spravato (esketamine)。Spravato是一种NMDA 非竞争性受体拮抗剂，通过鼻喷雾给药。于2019年被批准与口服抗抑郁药联合治疗TRD。
2023年的时候NEJM发表了一篇关于Spravoto的超长期随访结果，实验组和对照组患者均同时服用SSRI/SNRI等传统药。在第 8 周，实验组中有27.1%患者获得缓解，对照组17.6%（P=0.003）；并且在32 周后，实验组仍然有21.7%持续缓解，vs对照组14.1%。
(Source: NEJM)
虽然没有精确记录第3周的数据，但粗看起来实验组MARDS评分下降约12分左右；第8周时，实验组与对照组MARDS评分下降差异为 -2.8；第32周时，实验组与对照组MARDS评分下降差异为 -2.2。
不良事件：实验组和对照组分别有4.2%和11%患者因为急性事件停药。实验组有2例与治疗相关的严重不良事件，分别为冠脉综合征和眩晕。
虽然COMP360与Spravoto实验设计、入组基线相差比较大，很难同类比较，但不难看出COMP360非常有其独特优势，比如起效快、单药效果就可以很好&持续很久、安全性好，等等。
由于Spravato给药需要在诊所进行2小时治疗，比起传统用药不是很方便，所以上市的时候商业化并不被外界看好。此外，Spravato还有black box warning。
Spravato 常被看作COMP360可以商业化对标的benchmark，虽然整体销售远不及预期，但还是取得了不错的成绩。它的2023年全球销售额已经达到7亿美金（批了2个适应症: TRD&MDD伴有自杀倾向），JnJ对它的peak sales预期至少在$1.5bn以上。
2. 创伤后应激障碍 Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)
PTSD今年会有一个比较大的行业里程碑 - Lykos（原MAPS）的 MDMA辅助PTSD心理治疗的 PDUFA date 在 Aug 2024，如果顺利获批则会成为行业内第一个辅助PTSD心理治疗的用药。
(Source: Nature Medicine)
在MAPS的临床实验中，104位PTSD患者接受了 MDMA vs placebo辅助心理治疗的临床试验，治疗组CAPS-5的平均评分变化为 -23.7，在安慰剂组中为 -14.8。
Compass目前也正在进行PTSD的Ph II临床试验，共有22名患者参与，2023年12月，公司发布试验安全性良好。2024年春天，也就是最近，会发布PTSD trial 12 weeks 的有效性readout，可以关注一下。
3. 神经性厌食症 Anorexia Nervosa
AN是目前自杀率最高的一种心理疾病，目前的标准疗法只有古老的SSRI，SNRI和心理咨询等。
Compass目前正在进行AN的二期临床试验，在患者的招募和筛选方面遇到了一些调整，正在进行方案修正。
4. 其他潜在适应症
与此同时，Compass还在做很多不同适应症的研究者发起研究 (IIS)，比如MDD, 自闭症，双相情感障碍等等。
其中，Bipolar disorder II 获得了不错的结果。在Sheppard Pratt Health System 2021年4月到2023年1月的一项研究中，招募了15名患者。在治疗的第3周，MARDS平均下降24分，12名患者达到了response，11名达到缓解。在第12周，12名患者达到缓解标准。
II. 商业化前景评估
1. Treatment Infrastructure
COMP360需要一整套结构化的psychotherapy完成治疗：筛选病人 -> 准备治疗 -> 6-8小时的治疗和观察 -> 治疗后的post-session讨论
因为所有参与治疗的医生都需要专业培训，且需要病人在诊所比较长时间，可能会限制uptake的速率。好在JnJ的Spravato已经让医生和病人对这样的治疗模式建立了一定认知，也在很多clinics建立了infrastructure。
2. 定价问题
TRD 患者目前每年的平均的healthcare cost 为1.7-2.5万美金。传统的老药年费大概每年在1万美金以内。Spravato的治疗价格大概是第一个月$4-7k，之后每个月$2-3k，每年开支3万美金左右。
COMP360未来的定价模式是我比较关注的，一次治疗而不是连续服药，收费多少合适，是否应该直接对标现有精神病类药物n年的价格？也期待后续行业内商业化的探讨。
假设治疗费用2万美金，高于传统老药但低于Spravato，每年在欧美发达国家几百万的TRD患者中，peak year仅有5万病人也就是不到1%接受治疗，也会是一个$1bn的药了。况且除了TRD，还有其他各种适应症在研。
3. Reimbursement
这个领域的报销要考虑两方面：药和医生治疗费用。
最近比较positive的一个新闻是2023年5月，AMA issue了CPT III code专门用于psychedelic治疗医生费用的报销，从2024年1月开始生效。这个code是Compass和MAPS共同努力的结果，也对这个领域的商业化是一个重大利好。
III. Debates
除了商业化前景的辩论，这个领域还有个备受关注的问题就是IP。因为psilocybin是一种天然化合物，无法对化学结构进行专利保护，因此在这些原始psilocybin产品的公司中，各家patent的方式也比较多元，有些是保护formulation，有些是保护治疗方式。IP保护是这行业里每一家公司都必会被拷问的问题。
另外，一次治疗能持续多久，后期是否需要repeat dosing， 目前还不太清楚，还需要更多临床试验以及长期观察。
对于下一代更理想产品的发展方向，目前有一些想法：
减少致幻时间的duration，这样可以减少患者在诊所内的时间，提高治疗效率 合成有类似疗效的新化合物分子，能从分子结构基础上进行IP保护 合成不致幻却能保留neruoplasticity功能的化合物（不清楚是否能实现，很多人认为二者是相关联的）
IV. 目前公司市值和潜在投资价值
公司目前market cap $573mn，cash $220mn，EV $353mn。
假设COMP360 POS 65%, 2026年launch，2032年peak sales ～$1bn, 按照5x PS， WACC 15% （粗糙的不能再粗糙的估算） - 则risk-adj PV = 1,000 * 5 *65% / (1+15%)^(2032-2024) = $1 bn，至少有翻倍的空间。不过最近市场环境不太好，3月CPI和非农数据超预期，降息预期推迟，biotech领域整体股价疲软，找到好的买入时机会对收益率有比较大的影响。
三、代表平台 - atai Life Sciences (ATAI)
另一家不得不提的公司则是 atai Life Science (ATAI)，CNS领域的BridgeBio，拥有一篮子精神病药的合作开发权。
1. COMP360/Psilocybin
atai目前的leading asset正是上文中Compass的COMP360，atai 也是Compass目前最大的股东，拥有公司不到15%的股份。
2. BPL-003/ 5-MeO-DMT
公司目前进展第二快的资产是5-MeO-DMT，从Beckley Psytech引进的。2024年1月，atai对Beckley Psytech进行了战略投资，以30%的溢价获得了35.5%的股权和1:1的 warrant coverage，与此同时，获得了BPL-003 and ELE-101的优先购买权。
BPL-003 是 5-MeO-DMT，Mebufotenin（5-甲氧基-N,N-二甲基色胺），一种天然存在的色胺类精神活性物质，5-HT1A 和 5-HT2A 受体的激动剂。比起COMP360，duration明显变短，2h左右，基本可以fit强生Spravato® 商业化建立起来的2-hour in-clinic treatment paradigm。给药方式是nasal spray，因为这类化合物在肝和肠道中内会很快被MAO代谢掉。
公司于2024年公布了Ph2a初步数据，虽然人数很少，但初步结果不错。
55% 的患者获得response并持续到第12周，45%的患者获得remission。
目前公司正在进行Ph2b研究，将于2024年下半年出结果。
除此之外，另一款新引进的资产ELE-101在MDD Phase 1/2a 的初步结果也会在2024年上半年公布，盲猜既然一起引进了，估计是看到了不错的数据吧。
因为depression是一个非常heterogeneous的疾病，所以atai希望通过布局不同的modality，能cover到尽量多的病人。除此之外，atai在其他各类精神疾病中也有不少布局，下次再仔细分析。
atai Life Sciences 目前 market cap $307mn。
四、GH Research (GHRS)
GH001 也是一种5-MeO-DMT的吸入制剂，duration短到5-30min，跟atai的Beckley Psytech有些专利纠纷。
公司计划采用个性化疗法 Individualized Dosing Regimen (IDR)，以达到最佳治疗效果，如果病人没有remission就不断提高dosage。由于精神病人的差异化比较大，对不同药等响应浓度也不一样，这样做出来的临床效果应该比统一剂量更好。但复杂的给药方式也增加的临床和商业化的难度。
目前初步的临床结果，虽然人很少，follow时间也很短，但数据确实比较惊艳：8 名患者中的 7 名 (87.5%) 在第 7 天出现 MADRS 缓解（<0.0001）。
但GH 有个巨大的问题就是GH001目前在US的TRD Ph2b临床试验在clinical hold中，FDA要求GH补充小鼠模型呼吸道组织学切片和大动物毒性数据以保证药品的安全性，因此进度可能赶不上atai的BPL-003。
GH001接下来的catalyst：
公司将于2024年Q3完成TRD欧洲多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验的双盲实验，并于2024年底发布top-line data
完成产后抑郁症Postpartum Depression Ph2a 期试验并于2024年Q3发布top-line data
公司目前market cap $574mn，截止到2023年底cash & equivalent $222mn, ~EV $352mn。
Front. Pharmacol., 09 March 2022 Sec. Neuropharmacology Volume 13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fphar.2022.841648
