最近研究了一个神奇的法国公司 Abivax，他们的主要资产是Obefazimod，通过调节microRNA来治疗炎性肠炎inflammatory bowl disease（IBD）。Obefazimod的历史很神奇，最开始是想用来治HIV的，在机缘巧合下发现了在IBD中的作用，很可能成为史上第一个通过调节microRNA来治疗自免疾病的药。
一、Abivax简介
1. Abivax 发展历史
Abivax是一家法国的公司，最早的时候把Obefazimod (ABX464)引进用于治疗HIV感染。HIV发病的进展会引起胃肠道粘膜损伤，可以使得细菌从肠道移位并继发炎症。2017年的时候，ABX464还在HIV的临床二期，在小鼠DSS模型上呈现出了对肠道粘膜的保护作用，从而开启了在IBD领域的探索之路。
2015年公司在法国首次上市，2023年获得了良好的Phase 2b UC数据之后，引入了新的管理层，并于10月在美国进行二次上市。
2. Pipeline
二、Inflammatory bowel disease (IBD) 炎性肠炎概览
1. 疾病背景
炎性肠炎主要有溃疡性结肠炎Ulcerative colitis (UC) 和克罗恩病Crohn’s disease (CD) 两大类。在IBD中，肠上皮屏障的破坏使免疫系统暴露于微生物物种，从而引发innate immune response。
UC和CD的病理生理学机制高度类似，但临床表现形式有所不同（见上图）。其中CD的影响更广泛，病灶涉及从口腔到anus的全消化系统，表现为腹痛和肛周疾病，以受损不连续和transmural inflammation为特征。UC往往有更多的胃肠道出血、溃疡和crypt distortion。
Inflammation & Fibrosis是主要病理因素，纤维化可导致strictures，需要手术干预，因此只治疗inflammation是不够的，对fibrosis的干预是一个比较大的未满足的需求。
总的来说，CD治疗通常会更困难一些。很多药都是先去做UC的临床试验，再做CD。有不少UC有效但是CD效果不太好，比如JAK inhibitors。
2. 现有治疗方法
症状较轻一般先用抗炎药（氨基水杨酸盐/5-氨基水杨酸 5’ASAs）或者激素；严重者会使用一些新的免疫抑制剂比如 anti-TNFs, Skyrizi, Entyvio，有时还需要手术缓解临床症状。
（Source: Guggenheim Securities LLC）
在目前的IBD治疗手段中，我觉得有这么几个未满足需求:
传统免疫抑制剂只抑制inflammation，对fibrosis效果不好，因此整体对疾病进展的控制不会太好。去年有两起针对anti-TLA1的收购，而TLA1这个靶点被认为是与fibrosis有关的。
IBD病人异质性很强，很多初始有效的药物，病人在使用了两年之后都会逐渐失去响应，需要换药。
Oral通常只对treatment naive patient 效果比较好，而IV要去医院对美国人来说麻烦，所以很多IV都在努力做SC，但SC也有晕针或者怕疼的问题
大部分药的安全性较差，有black box warning，对免疫系统的抑制导致容易感染，长期服用有心血管等副作用风险
因此，虽然IBD领域获批和在研的药物并不少，但还有着非常大的进步空间。
已获批UC疗法的有效性和安全性对比：
3. 市场规模
全美大概有2-3百万人有IBD，其中60%左右是溃疡性结肠炎UC，40%是克罗恩病CD。
目前的IBD market (UC+CD) 2022年的市场规模是240亿美金，预期2028年会涨到270亿美金。不过我一直觉得market cap有几个bn这是个伪命题，毕竟都是用药人数*药价得来的，如果用药的适用人群增大 & 用药时间无限延长，那么市场规模就会极大扩展。所以针对非CGT类的modality，还是会更关注适用人群的大小，药效和粘性。
三、Obefazimod
作用机制
microRNA (miR) 是一组包含约20-25个核苷酸的非编码 RNA，在调控基因表达中具有重要作用。其中，miR-124在大脑以及胸腺、淋巴结、骨髓和外周血单核细胞中大量表达，作用于免疫系统的调节。
Obefazimod是一种小分子，可以结合细胞核内的 cap binding complex (具体是什么样的结合structure我没找到，也许还没研究清楚，可能是本药一个潜在风险，因为最底层的MOA不够清晰) -> 选择性剪切非编码RNA -> 上调miR-124的表达 -> miR-124结合细胞质内的相关的mRNA靶点，降低他们所对应蛋白的翻译，比如：
1）MCP-1/CCL2 - 促进巨噬细胞其向M2 phenotype分化，促进组织修复 2）STAT3 & IL6R - 降低血液中IL-1β, IL-6和TNFα的水平，进而抑制Th17细胞分化
通过以上机制，来稳定（stabilization not suppression）失衡的免疫促炎因子。
这一机制主要有以下几个优势：
稳定而非抑制 - 相比于免疫抑制剂，比如anti cytokine therapies，anti trafficking agents，stabilization 而不是 suppression 避免了对免疫系统的过度压抑
防止补偿效应 - 免疫系统很聪明，传统免疫抑制剂当抑制了一条免疫通路之后，通常会compensate到另外的免疫通路上，像TNF抑制剂就会上调IL-23，带来off-target side effects 比如 psoriasis
提高临床接受度 - 有些病人一听到抑制免疫功能会有一种恐惧感，很多免疫抑制剂还有black box warning，影响对免疫抑制剂用药接受度，而稳定的概念则会好好很多
通过对外周血液和组织的研究，发现obefazemod在blood & tissue中都可以上调miR-124的表达，这可能能提高obefazimod对crohn disease （transmural inflammation）也有效果的希望。而很多anti cytokine，biologics只能在血液中降低炎症因子，而无法在组织中起到相应的作用。
在小鼠模型对照实验中，obefazimod只下调DSS colitis小鼠模型中结肠组织内的CCL2/MCP-1和IL-6，而对正常小鼠模型中的CCL2/MCP-1和IL-6没有影响（左）；在肠系膜淋巴结中，只稳定DSS colitis小鼠模型中的Th17和Th1，而对正常小鼠模型肠系膜淋巴结内的Th17和Th1没有影响（右）。
2. Phase 2b 临床数据
2.1 临床设计 & 入组基线
入组患者中70%的患有严重活动性疾病(MMS 7-9)，90%以上的病人都已经经历了2线以上的biologics/JAK inhibitor的治疗。从这里也可以看出这类病人病情反复、前线用药容易耐受、迁延不愈的特性。
2.2 Induction period 有效性
主要临床终点：MMS是内镜下粘膜外观、排便频率和直肠出血的评估分数（0-3）的总和，所有dose group在第8周均显示出MMS评分降低的统计学差异。因为UC是一个比较urgent的病，会有大便频率增加、直肠出血等，因此早期的response是很重要的。
次要临床终点：
Clinical Remission 临床缓解（根据 Modified Mayo Score）定义为大便频率分数 (SFS) ≤1、直肠出血分数 (RBS) 为 0 且内镜评分 ≤1：在三个剂量组中分别有26.2%，17.5%，和25%的响应率。
Clinical Response临床响应（根据 Modified Mayo Score）定义为改良 Mayo 评分较基线下降 ≥2 分且较基线下降 ≥30%，加上 RBS 下降 ≥1 或绝对 RBS ≤1：在三个剂量组中分别有62.8%，58.7%，和50%的响应率。
Endoscopic improvement内镜改善定义为内镜分值≤1且 without friability: 在三个剂量组中分别有34.5%，39.6%，和44.4%的响应率。
以上指标中endoscopic improvement是相对比较客观的一个指标，需要内镜下的肠道状态评估；clinical remission是临床指标 + endo数据；clinical response主要是symptoms。下面来拆解和对比一下各个数据。
2.2.1 Clinical Remission
在 Induction period中，Obefazimod的 Week 8 clinical remission 看上去没有特别突出，但考虑到：1）其入组病人中，已经使用了2线以上advance疗法的占了48%*90% ~ 43%，其他药最多53% *66% ~35%；2）很多delta不错的药，比如Rinvoq，还有black box warning；3）外加IBD病人的refractory nature，病人常常在用了一种药几年之后就开始逐渐失去response，obefazimod的长期数据（见2.3）足够带来非常不错的商业化前景。
（Source: Leerink Partners）
一般来说，pbo-adjusted 10-15% remission rates外加比较好的安全性基本是个可以获批的bar， 20% 比较有区分度, 25% 算非常好。
2.2.2 Bio/JAKi Experienced 的 Endoscopic Improvement
Obefazimod在Bio/JAKi Experienced 的patient group中展现出了非常好的有效性，展现出来24%以上的delta，远高于其他两种口服药。
（Source: Guggenheim Securities LLC）
2.3 Open-Label Maintenance Study 长期临床数据
在二期临床实验设计中，病人在16周不同dose的induction period之后可以选择长达2年的50mg open-label 长期随访研究，展示本药的durability。
（Source: Abivax Prospectus）
在完成为期 16 周的 2b 期 Induction trial 的222名患者中，有217名患者（98%）参加了随后的开放标签维持试验，以评估Obefazimod诱导2b期临床试验的长期安全性和有效性概况。
第48周，在接受50mg的217名患者中，有178名患者(82%)有临床响应，119名患者(55%)临床缓解，133 名患者(61%)内镜检查有所改善，72名患者(33%)出现内镜缓解。 共38名患者处于持续临床缓解状态，107名患者表现出持续临床响应；共有71名患者表现出新的临床响应，81名患者表现出新的临床缓解。
第96周，在诱导期结束时处于临床缓解状态的49名患者中，有33名患者 (67%) 仍处于临床缓解状态。在诱导期结束时未达到临床缓解的168名患者中，81名患者 (48%) 表现出新的de novo临床缓解。98名bio-refractory patients中，66名患者（67%）出现临床改善，38名患者（39%）临床缓解，46名患者（47%）内镜下改善，20名患者（20%）内镜下缓解。这些结果证明了Obefazimod对常规治疗难治的患者以及之前接受过生物制剂和/或JAK抑制剂治疗的患者的长期临床效果也是非常好的。
跟其他已经获批的药相比，obefazimod的responders在一年后还有响应的比例是最高的。虽然这不是严肃对照试验，但就算把其他药最高的placebo rate拉出来做一个control，obefazimod的delta仍然是最高的。而obefazimod在三期的临床设计中也有很多降低placebo effect的设计（见3），为三期获得更好的数据增添了更大的可能性。
更持久的有效性 = 更长的治疗时间 = 更大的市场
2.4 安全性
Obefazemoid的安全性非常好，截止到2022年底，总共有1,074 名病人和志愿者服用过此药，其中209个病人服用50 mg 长达一年以上。
副反应方面, 头痛是最常见的一个反应，但大部分是一过性的，7天内就可以缓解。目前没有导致很多病人停药，后面可能要注意一下在治疗前manage病人的心理预期，服用常见治疗头痛的药物比如Tylenol即可缓解。
公司解释说没有发现头疼与作用机制的明确关系，但明明在文献中看到miR-124 是中枢神经系统中表达最丰富的 miR 之一，所以我感觉这应该是个on-target side effect？
没有发现任何的严重肝肾损伤，严重的血液细胞比如白细胞计数的降低等。
（Source: Leerink Partners）
安全性好也是Obefazemoid一个非常大的亮点，相比之下，现有的药物安全性上都比它要逊色很多。大部分都有严重的免疫系统抑制，增加感染的风险，很多还有心血管的黑框警告。
3. ABTECT三期临床设计
临床设计的methodology：大部分前文提到的药在maintainace study都使用了responder re-randomization design，所以Abivax也会使用这个大的逻辑。
入组方面，计划整体跟2期病人的严重程度差不多，目标是大概60%左右的bio/JAKi/S1P治疗失败病人。
Primary endpoint 还是 week 8 的clincial remission，这个时间点是一个regulatory获批 & clincial效果都比较重要的点。公司认为 week 12 会增加 placebo effect，对于小分子的pk来说8周基本可以achieve看到药效的响应，所以综合下来选8周。
在第8周的时候，有响应的病人会re-randomization到三个不同的group，到52周得到maintenance study 的primary endpoint。而没有响应的病人，则会重新进入一个blinded active treatment arm，这样可以有多个机会看到没有响应的病人再延长一些治疗的时间是否会有响应。
公司在尽量能提升临床的delta efficacy上做了很多的设计：
尽量减少placebo effect：比如说2期的时候发现乌克兰有某一个site贡献了3/8的placebo effect，以及东欧那边的placebo effect异常的高。于是三期设计是不允许某一个地区入组超过25%，以及尽量扩大site的数量。
Concomitant therapy： 与Ph2b不同，3 期方案不允许同时使用免疫调节剂治疗，并且concomitant corticosteroid剂量限制从 2b 期试验中的20mg减少到 3 期试验中的15mg。
历史上从phase2到phase3的疗效下降常常与3期难治性患者的比例高于 2 期有关。Rinvoq在 2 期和 3 期之间研究相似比例的难治性患者，疗效也保持一致。Abivax 的2期已经入组了很多难治性患者，目标是 3 期中的难治性患者比例与 2 期研究的比例大致相同。
4. 潜在的新适应症
根据第一性原理，所有通过抑制相关pathway的自免反应其实都有可能会有效，公司目前计划先尝试克罗恩病，后期还有可能拓展到RA等适应症。
5. Debates
一个全新机制的药，总会面临着很多争议，比如本药，虽然已经有了那么多数据，还是会让人一直好奇很多问题，比如：
机制问题 - 最底层的机制不够清晰是目前本药最大的风险
Clincial remission 缺乏 dose response：1）一方面， endoscopic improvement 这种比较客观的指标还是能看到高剂量效果更好些，2）另一方面，对于稳定而非抑制这样的机制，可能确实不是dose越高越有效
四、Management Team
2023年新换了管理层，团队配置非常亮眼。新CEO Marc de Garidel 在此之前是Cincor的CEO，18亿美金卖给阿斯利康；新的CMO曾是Arena的CMO，负责Velsipity（etrasimod）的临床，公司被pfizer收购，此药已于去年获批。
五、其他治疗路径
Obefazimod因为与其他治疗路径作用的通路都不重合，所以可能很多combo的机会。这个药因为安全性很好，duration又好，很有机会往前线走，成为一线用药。
1. TNF a inhibitors - IBD领域的老前辈了，Janssen的Remicade® 早在1998年就被FDA获批，还有AbbVie的Humira® 等
JAK-STAT signal 的抑制可以block多种pro-inflammatory cytokines 比如TNF-a，调节innate和adaptive immunity。
2021年9月，FDA发布黑框警告，用于治疗某些 IBD（包括 UC）的 JAK 抑制剂治疗导致严重心脏事件、癌症、血栓和死亡的风险增加。因此，这些药仅适用于对任何其他可用治疗没有反应并且患有某些明确病症的患者。
代表产品有Pfizer的Tofacitinib (Xeljanz®)，non-selective JAK inhibitor， 2018年6月上市，3线用药。Gilead and Galapagos’ 的Filgotinib (Jyseleca®)，JAK1 inhibitor。AbbVie 的Upadacitinib (Rinvoq®)，JAK1 inhibitor等。
（Source: Guggenheim Securities LLC）
JAK领域有很多创新可以关注，特别是Tyk2 inhibitor，比如Bristol Myers Squibb的deucravacitinib(Sotyktu) 等。
5. S1P modulators - 口服
S1P 受体激动剂可以隔离淋巴结中的活化淋巴细胞，从而减少其在胃肠道中的循环。
Bristol Myers Squibb 的Ozanimod (Zeposia®) 是一种 S1P 受体调节剂，对 S1P1 和 S1P5 受体具有选择性。Pfizer收购的Arena则获得了Estasimod（Velsipity®)，对S1P receptors 1, 4, 5的亲和力比较高。
（Source: Guggenheim Securities LLC）
S1P的药整体看起来对于bio-refractory的患者效果不是特别理想，可能需要找到适合自己的商业化位置，目前的市场还在教育和爬坡中。
6. TL1A inhibitors - IBD 领域的rising star
Merck/Prometheus 的PRA023 和 Roche/Pfizer-Roivant的RVT-3101在biologics-experienced和biologics-naïve patients中都有着不错的Phase 2 data, 但都还没有长期多年的有效性和安全性data。去年曾经深度研究过一段时间TL1A，有机会详细写一篇。
六、Market cap
今年没有什么很重大的catalyst，Q3会开始dose CD的病人，明年Q1可以看到UC phase3 的 Induction Topline data。
Abivax目前市值8亿多美金，账面现金2.6亿，EV～6亿多。比起Arena被Pfizer收购的65亿美金，Telavant的被Roche收购的71亿美金，Prometheus被Merck收购的110亿美金，还有太多upside了。
在研究IBD的过程中，看到虽然有那么多上市和在研的药，但响应率都没有特别理想，还有那么多的副作用，那么容易几年就耐药，更加深切地体会到了病人的不易。真希望这款安全性好& 长期效果优的 Obefazimod 能临床顺利，尽快获批，让更多IBD的患者得到更好的治疗~ 我相信人类对于这样一类全新的机制、这样一个全新的药的探索才刚刚开始，未来她还会有无穷无尽的发展空间。
References：
Abstracts of the 19th Congress of ECCO Stockholm, Sweden, February 21-24, 2024
