接上篇【膀胱癌研究】疾病背景概览和BCG短缺的故事，介绍一家最近比较喜欢的公司，UroGen Pharma。它有一个可爱的中文名字 - 乌龙制药，是我最近在研究膀胱癌的过程中，偶然发现的一个性价比不错的标的：1) 目前已经有一个产品Jelmyto上市，首发适应症市场不算大，预计今年销售会接近一亿美金；2) 第二个indication 即将提交NDA，大概率可以获批，市场可能是第一个的10倍；3) 公司的平台技术可以联合多种药物，不断扩展管线，寻找治疗膀胱癌的最佳方案。而这样一家公司目前EV不到5亿美金，downside比较有保障，upside又比较大，非常值得关注。
一、RTGel technology
治疗膀胱癌所遇到的挑战
不同于其他肿瘤的全身给药，膀胱癌的术后化疗通常是膀胱灌注的方式，也就是给膀胱灌进去一堆液体。
而在这个过程中，如何能让化疗药尽可能触达病灶、长时间的接触、存留在肿瘤中，发挥药效，就成了一个影响预后很关键的因素。我还印象深刻地记得在医院实习的时候，遇到灌注后病人上蹿下跳，左摇右晃，尽可能希望能让化疗药到达膀胱的每一个角落的场景。
2. 公司独特的技术平台 - Reverse Temperature Gel
公司的核心平台是RTGel ®，一种反向热凝胶技术。与大多数在较低温度下变稠的液体不同，RTGel 在较低温度下的粘度会降低。在水的冰点下，RTGel与水相似，而在体温 37 摄氏度下，RTGel会凝固并表现出果冻的粘度。RTGel 聚合物基于FDA归类为安全 (GRAS) 的非活性成分。UroGen 的策略是利用 RTGel 的这些独特特性来改善药物的递送。
由于灌注化疗药的持续储留是对于治疗泌尿系统癌症效果至关重要的因素，UroGen 将泌尿系统确定为其第一个治疗领域，是非常巧妙的结合。UroGen的反向热凝胶技术叠加灌注的药品，药物被灌注进泌尿系统后10min后就会凝固，这样通过增加停留时间和药物暴露来提高临床效果。
二、Pipeline
I. Jelmyto (mitomycin) for pyelocalyceal solution
首发的两个资产Jelmyto 和 UGN-102均是现有活性药物Mitomycin丝裂霉素 C (MMC) 与RTGel结合的新型缓释制剂。
MMC 是一种源自头状链霉菌(Streptomyces caespitosus)的抗肿瘤抗生素，为细胞周期特异性烷化剂，在还原活化后与 DNA 形成共价相互作用。活化的抗生素在 DNA 相邻链上的鸟嘌呤碱基之间形成交联结构，从而抑制单链形成，进而抑制DNA的转录和翻译。
在临床上，MMC被NCCN指南推荐用于治疗为和 low grade 和 intermediate risk NMIBC。该药物目前都是water based，并通过导管输送到膀胱，water based MMC 制剂在膀胱中的停留时间为 30-60 分钟。患者会感到膀胱刺激，这通常会导致需要紧急和频繁地排尿。在上尿路结构中，由于尿液不断从肾脏排出，水溶液中的MMC暴露时间非常短，只有 3-5 分钟。
Jelmyto 和 UGN-102 通过增加停留时间和药物暴露 5-10 倍来提高MMC 配方的功效。这两种产品都可以通过医生目前使用的导管和技术进行给药，但有一个额外的步骤，就是需要在患者准备接受药物前冷却产品以将其变成液体形式，然后通过标准导管注射液体 Jelmyto 或 UGN-102。一旦进入体内，Jelmyto 和 UGN-102 会在几分钟内从液体转变为凝胶，后续再慢慢通过尿液水溶代谢。
首发适应症 - LG-UTUC
Low-grade upper tract urothelial carcinoma 是一个比较少见的疾病，每年US新确诊病例大概2-3k，患病人数6-7k。
在Jelmyto获批前，没有任何FDA批准的药物可以用于治疗UTUC。UTUC的SOC是肾输尿管切除术 nephroureterectomy , 也就是把肾脏 kidney 和上尿路 upper urothelial tract 全部切除。对于LG-UTUC, 有时候医生会使用保肾治疗，然后进行辅助化疗。
然而，上尿路上皮的特殊解剖和生理学特性使得进行器官保留的内镜肿瘤切除术和辅助化疗灌注具有挑战性，导致高复发率和进展率。患者通常要接受多次切除手术，增加了通过输尿管镜 ureteroscope 进行切除的潜在并发症的可能性，包括穿孔 perforation，输尿管狭窄 ureteral stricture，或输尿管变窄 narrowing of the ureter。
2009 年发表在《泌尿外科杂志》上的一项最新研究评估了57名接受肿瘤切除术的LG-UTUC 患者，结果显示，四年内89.5%的患者出现复发，平均每名患者复发5.5次。此外，研究中的患者约20%病情恶化，最终接受肾脏和上尿路切除术。
2. 临床数据
公司招股书上找到一张病人输尿管镜检查的输尿管肿瘤图像。左下图是治疗前 x 光检查，显示输尿管内有阻塞，其中远端输尿管（箭头所示）没有造影剂（黑色）。右上图是 Jelmyto 化疗消融治疗后同一位置的治疗后输尿管镜检查。右下图是治疗后输尿管 x 光检查，显示输尿管内没有阻塞。
由于 FDA 在此前没有已经批准的药物疗法，因此不需要在研究中设置对照组，批准门槛相对较低，患者的替代方案是肾切除术 nephrectomy，约 20% 的 CR 率和 6 个月的DoR就被认为具有临床意义。
Pivotal OLYMPUS Study：在这项开放标签、单组、多中心、3 期试验 (NCT02793128) 中，年龄≥18 岁且患有原发性或复发性活检证实的低级别上尿路上皮癌的患者通过逆行导管向肾盂 renal pelvis 和肾盏 calyces 滴注 UGN-101，每周一次，共 6 次。最后一次滴注后 4-6 周完全缓解（定义为输尿管镜检查阴性 negative ureteroscopic evaluation、细胞学检查阴性 negative cytology 和有因活检阴性 negative for-cause biopsy）的患者有资格接受最多 11 次每月维持滴注，并随访≥12 个月，每季度评估一次缓解持久性。完全缓解的持久性通过输尿管镜检查确定；缓解持续时间通过 Kaplan-Meier 方法估计。监测治疗中出现的不良事件 (TEAE)。
在 71 名患者中，41 名 (58%) 对诱导治疗有完全缓解并同意长期随访；23/41 名患者 (56%) 在 12 个月后仍保持完全缓解 (95% CI 40, 72)，其中 6/12 (50%) 未接受任何维持滴注，17/29 (59%) 接受 ≥1 次维持滴注。Kaplan-Meier 耐久性分析12 个月时为 82% (95% CI 66, 91)。输尿管狭窄 ureteric stenosis 是报告最多的 TEAE (31/71, 44%)。
2020年4月，FDA批准了Jelmyto用于治疗LG-UTUC, regimen与OLYMPUS trial相同。NCCN guideline中已经把Jelmyto定为upper tract tumor的primary therapy。
3. 销售预期
去年销售额$82mn，今年预计$95-102mn。
按照每年3-4k人复发，其中有30%的人使用Jelmyto，治疗费用10万美金，则sales = 3k*30%*$100k = 90mn，那么已经到了今年预计的销售收入，而产品只launch了4年。这么看虽然销售额不高，但根据发病人数和定价来算，其实放量不算差了。
根据TD Cowen的测算，peak sales大概2亿多美金。
假设我们把所有病人都囊括进去算一个最激进的情况：按照 6-7k的新发+复发患病人数 * 50%的penetration * 通胀后$150k的年费 ~5亿美金的revenue。
II. UGN-102: (mitomycin) for intravesical solution
1. 适应症 LG-IR-NMIBC
UGN-102关注治疗Low Grade Intermediate Risk NMIBC，低级别中风险的非肌层浸润性膀胱癌，这是bladder cancer中最常见的一种类型。此类病人复发概率很高，但是progression risk 比较低，SOC是进行TURBT手术治疗，followed by 化疗灌注辅助治疗，但实际中，在美国可能只有20%的病人在TURBT后进行化疗灌注。
多次TURBT手术的痛点：1）TURBT是out patient手术中最复杂的一种，需要麻醉，1/3左右的病人术后会有比较严重的不适，尿液血液混合再合并感染处理会非常痛苦；2）多次复发病人有10-20%会进展为high risk disease，3）多次手术有死亡风险。医生迫切的需要除了TURBT以外更多的选择，特别是可以预防复发的疗法。
LG-IR-NMIBC每年新发病人大概2.3万，复发病人大概5.9万，患病人数8万多人，是LG-UTUC的10倍多，跟LG-UTUC的prescriber基本重合，可能可以减少后期推广的难度。这个领域目前基本没有什么竞争对手，现在的大部分在研的药都是在high-grade的NMIBC方向。由于BCG的短缺，所以目前这一部分病人一般不会接受BCG治疗。
2. 临床数据
左图为治疗前膀胱肿瘤的膀胱镜视图。右图为化疗消融治疗后同一位置的膀胱镜视图。
2.1 ATLAS Trial 对照试验
ATLAS 试验计划招募 600 名患者，随机分为 2 个组：(1) UGN-102 +/- TURBT，(2) 单独 TURBT；然而，由于临床设计太激进，直接挑战替代SOC，最后只招募到了 282 名患者入组，大约是初始患者目标的一半。
该试验招募了新发和接受过治疗的患者。3 个月时达到 CR 的患者进入随访，而非 CR 患者则继续接受 TURBT。该试验计划能够检测 UGN-102 的优效性和非劣效性。
本次试验的主要终点是 3 个月评估时的无病生存率。3个月的完全响应率两者差不多，UGN-102略高一点。
长期随访对比，UGN-102的Duration of response明显更高一些。
虽然 UGN-102 单独治疗 (64.8%) 与 TURBT 单独治疗 (63.6%) 的 3 个月 CR 率相当，但 UGN-102 单独治疗比 TURBT 单独治疗的疗效更持久。在 12 个月的随访中，19.6% 的患者在 UGN-102 单独治疗中出现复发、进展或死亡事件，而 TURBT 单独治疗中出现复发、进展或死亡事件的患者比例为 27% (HR=0.46)。3 个月 CR 患者的复发、进展或死亡风险降低了 54%。
当根据患者是否做过TURBT进行区分时，DFS 曲线显示出显著差异。在未接受过 TURBT 的患者中，UGN-102 的表现略优于 TURBT，这在较长的时间跨度后差距会缩窄。然而，在之前做过TURBT手术的患者中，UGN-102 的表现明显更好，详见上面右图。
UGN-102 在 LG-IR-NMIBC 治疗模式中的商业定位问题：虽然在 ATLAS 试验中，UGN-102的联合治疗后效果比TURBT单独要好，但想要取代TURBT成为SOC是几乎不可能的。对于医生来说，通过膀胱镜去诊断和识别肿瘤，顺便切下来做病理活检，是更放心&符合流程&便于诊断的操作，这是很难被UGN-102 所替代的。而对于经历过TURBT的患者，再进行UGN-120的治疗，疗效优势也更加明显。
2.2 ENVISION Trial
在Envision中，UGN-102的商业化定位和治疗的line就比较清晰了，在这个单臂240人实验中，所有招募的病人基本都是recurrent patients，也就是1年内复发的病人。
病人招募基线可以反应这个群体的患病情况，所有病人都需要follow 至少15个月，来观察duration of response。
主要终点是3个月的CR rate，达到了79.6%，在non-CR病人中，只有不到3% 进展到高级别。
次要终点是DoR，6月披露的最新12个月DoR数据显示高达82.3%的病人保持着disease free response。
大部分AE都比较mild，有两个治疗相关的一个是urethral stenosis，一个是urinary retention，都可以缓解。有3例病人死亡，都与治疗无关，鉴于抽烟是膀胱癌的一个高危因素，很多病人基础都合并心脑血管疾病、肺部疾病等。
3. 除了临床效果，与重复TURBT相比的优势
Recovery time 更短，对日常生活影响更少
减少Bleeding - 毕竟TURBT是一个手术，术后病人可能会有个两周的时间都有血尿
保护 Sexual Activity - 临床中会发现病人不管多大年纪，对这个还是都很看重的 0 0
4. 销售预期
这个病比较大，调一个百分点销售的情况都可以有很大不同。因为在LG-IM-NMIBC中的使用会比LG-UTUC简单，市场又比LG-UTUC大很多，且prescriber重合度高，预计放量会更加顺利。
公司的预期是这个药的市场规模能有$3bn，可能有些过于乐观。
假设顶峰期每年59k的复发病人中有30%使用本药品，治疗价格10万美金，则 peak sales: 59k*30%*$100k ~ $1.8bn。
根据TD Cowen的测算，预计2035年可以卖到$900mn。
比起high-risk的NMIBC，low-grade虽然没有那么多竞争者，但治疗上也没有那么致命和紧迫，所以具体能卖的怎么样，不仅仅取决于疗效，很大程度还取决于医生的喜好、病人的体验，公司商业化能力等。
III. UGN-103 & 104
2024年1月，UroGen与 medac GmbH 达成许可协议，后者将提供丝裂霉素，与 RTGel 结合形成一种新型配方。与 UGN-102相比，在生产、成本、供应和产品便利性方面具有优势。公司计划在2024年启动一项3期研究，以探索 UGN-103 在 LG-IR-NMIBC 中的安全性和有效性。UroGen 将向 medac 支付丝裂霉素费用，该费用可以每年重新协商。
IV. UGN-201（TLR7 agonist）
UGN-201 是 RTGel + 咪喹莫特 imiquimod（一种 TLR7 激动剂）的配方，计划用于治疗high-grade的泌尿系统肿瘤。
Imiquimod的外用配方最早在1997年获批，2015年专利过期。作为一种免疫反应调节剂，咪喹莫特可以与免疫细胞上的Toll样受体结合，增强先天性和适应性免疫反应，发挥潜在的抗肿瘤和抗病毒作用。它曾被批准用于多种表皮适应症，包括浅表基底细胞癌，光化性免疫缺陷病，角化病、肛门生殖器疣等。
2014 年，UroGen 对12名CIS原位癌患者完成了phase 1 临床试验。患者每周接受6次 UGN-201 0.5% 滴注。12名患者中有10名接受了评估，UGN-201作为单药治疗显示出40%的CR率。在达到CR的4名患者中，有2名在6个月的研究后随访中没有接受任何额外治疗，仍然没有患病。与 UGN-201相关的最常见AE是尿急、疲劳、尿路感染、排尿困难和血尿。UroGen 计划将 UGN-201 与其他免疫治疗药物如免疫检查点抑制剂或化疗药物联合开发，比如后文提到的UGN-301。
公司计划探索联用方案在high-grade UTUC上的使用，目前这个领域还没有topical therapy。
V. UGN-301 (zalifrelimab, anti-CTLA4-antibody) intravesical solution
2019年，UroGen和Agenus达成协议可以使用Agenus的CTLA-4 mAb, zalifrelimab，首付$10mn, up to $115mn开发里程碑付款, up to $85mn 商业化里程碑付款，Agenus将获得14-20%的商业化royalties。
公司计划将UGN-301与UGN-201联合使用于治疗high-grade NMIBC。
四、管理团队
CEO Liz Barrett 2019年开始担任UroGen的CEO, 此前为诺华肿瘤的CEO, Pfizer肿瘤的全球总裁
CMO Mark Schoenberg 曾是JHU的Urologic Oncology 教授
CCO David Lin 曾在BMS负责了两款CAR-T的商业化launch
五、股价和预期
公司目前市值6.7亿美金，账面现金2亿美金，EV~ 4.7 亿美金。假设首发2个管线peak sales ~$1bn，保守估计应该能有翻倍的空间。
近期catalyst：
2024 上半年 Jelmyto 销售财报
2024 Q3 完成 UGN-102 NDA submission
2024 年底 开启 UGN-103 LG-IR-NMIBC 的临床试验
2024 年底 UGN-301 phase1 单药 PK/PD safety data
2025 Q1/2 FDA批准 UGN-102
References:
UroGen Pharma Company Presentation
TD Cowen Healthcare Reserach
NCCN Guidelines Bladder Cancer
Anticancer Drugs’ Deoxyribonucleic Acid (DNA) Interactions
AUA 2024: Response to Primary Chemoablation With UGN-102 in Patients with New or Recurrent LG IR NMIBC: Post-hoc Analysis of the ATLAS Trial
Matin SF, Pierorazio PM, Kleinmann N, Gore JL, Shabsigh A, Hu B, et al. Durability of Response to Primary Chemoablation of Low-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Using UGN-101, a Mitomycin-Containing Reverse Thermal Gel: OLYMPUS Trial Final Report. Journal of Urology [Internet]. 2022 Apr 1 [cited 2024 Jul 25];207(4):779–88.
