近日，韩国Hallym大学Ki Tae Suk团队在《Microbiome》发表论文Akkermansia muciniphila improve cognitive dysfunction by regulating BDNF and serotonin pathway in gut-liver-brain axis。Akkermansia muciniphila，一种下一代益生菌，被认为是调节各种疾病中肠-器官轴的基石，但其潜在机制尚不清楚。该篇文章揭示了A. muciniphila对肝损伤中肠-肝-脑轴的神经和抗纤维化效应。
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肝性脑病（HE）是一种出现在急性或慢性肝病患者中的神经精神综合征，涉及广泛的认知和精神障碍。HE是失代偿期肝硬化的严重并发症，与菌群失调或肠道微生物群的改变有关，这导致了全身炎症环境。肝硬化患者表现为额叶萎缩和大脑皮层、下丘脑和海马体的神经元丢失，这些是负责认知功能受损的区域。利福昔明，一种非吸收性抗菌剂，能够维持HE患者的缓解状态，这表明了与脑相关的肝硬化并发症和肠道微生物组之间存在强烈联系。
然而，肠道微生物群与肝硬化中的神经精神因素的作用和关系仍然不清楚，涉及肠-肝-脑轴流动的机制有待阐明。研究哪些神经递质分子通过肠-器官轴连接是必要的，以了解肝硬化患者常见的神经精神异常，并寻找治疗方法。Akkermansia muciniphila是一种厌氧共生菌，以粘液为碳和氮的来源。许多研究表明，这种共生菌的丰度与多种疾病有关。A. muciniphila在高脂饮食喂养的小鼠模型中增强了肠道屏障功能和粘液层厚度，同时降低了全身内毒素浓度。在酒精性肝病动物模型中给予A. muciniphila可以预防肝损伤、脂肪肝和中性粒细胞浸润，保持粘液厚度，并保护肠道免受乙醇诱导的渗漏。这种细菌对增强肠道屏障免疫功能和改善动物模型中的代谢疾病的影响已经在各种研究中进行了调查，并通过最近的概念验证临床试验得到了验证。最近，A. muciniphila被证明可以调节肠道中的血清素分泌和代谢。血清素和脑源性神经营养因子（BDNF）都是重要的分子，在包括痴呆和肝硬化在内的各种神经精神障碍的病理生理学中发挥着重要作用。BDNF是一种神经营养因子，支持神经元的存活和生长，对神经可塑性、学习和记忆至关重要。此外，BDNF在肠道内在神经元和胶质细胞中高度表达，并参与调节各种胃肠功能，包括运动和分泌。以前的研究表明，阿尔茨海默病和帕金森病患者的BDNF水平下降，这种下降与认知障碍和运动功能障碍有关。此外，研究还表明肝硬化患者的BDNF水平降低，这种降低与HE有关，HE的特点是认知功能障碍。同样，血清素在肠道神经元中表达，并在胃肠道中作为神经递质和激素发挥作用。血清素是一种神经递质，参与情绪调节、认知和记忆等各种生理过程。以前的研究表明，痴呆和肝硬化患者的血清素水平发生了变化。具体来说，阿尔茨海默病患者观察到血清素水平降低，这与认知障碍有关。在肝硬化患者中，血清素信号的改变与HE的发展有关。尽管以前的科学实验已经证实BDNF和血清素是参与认知障碍和肝炎的重要分子，但迄今为止尚未确定确切的分子机制。因此，该团队使用各种肝损伤动物模型分析了晚期肝损伤和认知障碍之间的相关性，并确定涉及BDNF/血清素和微生物组的新的分子机制，还评估了下一代益生菌，特别是A. muciniphila，对肝损伤和认知障碍的治疗效果。1 A. muciniphila与认知功能障碍的关系：研究首先探究了Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）在患有认知功能障碍相关疾病（如肝性脑病）的人类粪便微生物组中的丰度显著降低的情况。2 肠道微生物群与肝病的关联：通过分析肝硬化患者与健康对照组的肠道微生物组成，发现肝硬化患者中Bacteroidetes的丰度下降，而Proteobacteria和Actinobacteria的丰度上升。3 研究了A. muciniphila对肠-肝-脑轴的调节作用，特别是在肝损伤、肠道炎症和认知功能障碍之间的相互作用。4 在动物模型中评估了A. muciniphila对肝损伤和认知功能障碍的治疗效果，发现A. muciniphila的管理可以显著改善肝脏损伤和认知功能。5 研究了A. muciniphila对大脑源性神经营养因子（BDNF）和血清素受体表达的影响，以及这些神经递质分子在肠-肝-脑轴中的作用。6 A. muciniphila对肝脏保护作用的机制：探讨了A. muciniphila通过抑制血清素受体（5-HT2A和2B）的表达来减轻肝脏损伤的可能机制。7 研究了A. muciniphila对肠道屏障功能的保护作用，包括对紧密连接蛋白表达的调节，以及对肠道通透性的改善。8 通过动物行为实验，评估了A. muciniphila对认知功能的影响，发现A. muciniphila能够改善由肝脏损伤引起的抑郁症状和认知功能障碍。9 在人类受试者中验证了A. muciniphila的丰度与肝纤维化和肝硬化的进展之间的相关性，并探讨了其作为生物标志物的潜力。图 1. 患有肝性脑病的肝硬化患者和认知障碍患者表现出粪便细菌Akkermansia muciniphila的丰度减少，这在动物模型中也得到了确认。
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图2. A. muciniphila的口服管理可以减轻小鼠模型中的肝损伤并保护肠道屏障。![]()
图3 在肝病动物模型中，血清素缺乏和神经炎症机制在肠-脑轴的激活，以及通过A. muciniphila管理减轻的神经元细胞死亡。![]()
图 4. 在仅用DDC处理的组中，海马体的BDNF和5-HT都减少了，而在用A. muciniphila处理的组中则增加了。图5. 5-HT2A/2B受体在仅用DDC处理的组的肝脏组织中表达增加，而在用A. muciniphila处理的组中表达减少。
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对肝损伤动物模型口服给予A. muciniphila后，对肝脏组织进行RNA分析，发现多种在神经可塑性中起重要作用的分子表达增加，其中BDNF被鉴定为关键分子。这种蛋白是一种重叠分子，在肝性脑病患者中已被识别，并与人类和动物的肝病相关联。综合来看，A. muciniphila对血清素和BDNF分子调节的识别表明了微生物治疗机制鉴定的新型分子药理学。总体而言，A. muciniphila可能对肝病和认知障碍患者有益。![]()
Ki Tae Suk，目前在Hallym大学医学中心的内科部门工作。Ki Tae的研究领域包括外科、胃肠病学和肝病学，微生物群、肝病和营养。他最近发表的一篇文章是关于益生菌在治疗酒精性肝病中的有效性。此外，他还在研究肠道微生物群对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的影响，以及粪便微生物群移植在肝病治疗中的新视角。他的研究得到了韩国国家研究基金会（National Research Foundation of Korea, NRF）的资助。![]()
Eun Hee Ahn，在研究生物化学、神经科学以及人类的神经系统疾病。研究方向：神经元细胞死亡和神经退行性机制，尤其是与帕金森病（PD）、脑缺血、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）相关的机制。
