2024年9月5日，南方医科大学和香港中文大学团队在《Gut》（Q1，IF=24.5）发表研究性文章，题为“Microbiota-induced S100A11-RAGE axis underlies immune evasion in right-sided colon adenomas and is a therapeutic target to boost anti-PD1 efficacy”，表征代表结肠肿瘤发生早期的左侧和右侧腺瘤 （AD） 之间的差异。
研究背景
人结肠是一个单一器官，由两个具有不同生理功能的胚胎起源组成。大量研究表明，左侧和右侧结肠癌在遗传特征、预后和治疗反应方面有所不同。沿着正常腺瘤癌轴，结肠息肉代表肿瘤发生的最早阶段。息肉在组织学上主要分为常规腺瘤（AD）和锯齿状息肉 （SP）。AD与腺瘤性息肉病性大肠病（APC）基因突变和WNT通路激活有关，起源于干细胞扩增。SP具有MLH1基因高甲基化等表观遗传破坏，在右侧结肠中更为普遍。SP在左侧和右侧结肠之间的这种不均匀分布可能掩盖了结肠息肉的独特特征，因为它们的侧面性。因此需要更多的工作来描述在一致的组织学亚型背景下左侧结肠AD与右侧结肠AD的独特特征。肠道微生物失调是结肠肿瘤发生的致病因素。特别是生物膜的形成，即嵌入细胞外聚合物物质基质中的结肠粘液层的大量细菌侵袭，与肿瘤发生有关。生物膜的形成使细菌能够直接与结肠上皮相互作用，从而引发炎症反应和致癌变化。值得注意的是，细菌生物膜在右侧结肠癌中普遍观察到，而在左侧部分很少表现出来。目前尚不清楚生物膜的侧向偏好是否也存在于结肠息肉中，其形成的原因以及它如何调节这些癌前病变中的微环境。
因此，文章整合了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学，以确定左侧结肠AD与右侧结肠AD的细胞组成和组织。揭示了细菌诱导的肿瘤细胞中S100A11是右侧结肠AD特有的并破译S100A11为髓源性抑制细胞（MDSC）募集的分泌信号和免疫治疗的潜在靶点。
研究亮点
2. 右侧AD中占据生物膜的隐窝周围空间区域发生脂多糖（LPS）的炎症反应和细胞凋亡。右侧AD中浸润的免疫细胞会对细菌产生炎症反应。
3. 右侧AD中鉴定出一个独特的S100A11上皮细胞群，其表达水平由肠道AD类器官细胞中的细菌LPS和肽聚糖诱导。S100A11表达促进AD类器官和CT26同种异体移植物在髓源性免疫功能正常小鼠中生长，髓源性抑制细胞（MDSC）增加，但细胞毒性 CD8+ T细胞减少。
4. 从机制上讲，S100A11在细胞外作为MDSC募集的趋化信号，通过与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，促进宿主中结肠AD和癌的生长
研究内容
靶向耐受性良好的受体 RAGE （Azeliragon） 拮抗剂的 S100A11 会显著损害肿瘤生长和 MDSC 浸润，并提高结肠癌抗程序性细胞死亡蛋白 1 疗法的疗效。
由功能失调的杯状细胞引起的粘液屏障受损导致右侧结肠腺瘤中细菌生物膜形成和连续炎症反应。由细菌成分诱导的S100A11通过S100A11-RAGE轴募集MDSC发挥免疫抑制作用。RAGE拮抗剂Azeliragon可能具有免疫治疗的替代应用。IFN，干扰素；LPS，脂多糖；MDSC，髓源性抑制细胞；PD1，程序性细胞死亡蛋白1；RAGE，晚期糖基化终末产物受体。
图文赏析
图1 单细胞分析根据位置揭示了结肠常规 AD 中不同的细胞谱。
图2 右侧 AD 中的 mGC 数量减少，粘蛋白产生和抗原呈递受损。
图3 右侧 AD 中的生物膜形成和细菌入侵会触发上皮细胞的炎症反应。
图5 右侧 AD 中存在的细菌会诱导 S100A11 表达。
图6 S100A11诱导的 MDSC 募集会损害抗肿瘤免疫力。
图7 由 S100A11-RAGE 轴介导的 MDSC 浸润成为与抗 PD1 协同作用的治疗靶点。
结论与意义
通讯作者
庄宝雄，南方医科大学南方医院普通外科副主任医师，博士后，发表SCI文章8篇，参与及获得国家、广东省自然科学基金3项。善长胃肠肿瘤的微创手术治疗，2018年全国胃肠外科腹腔镜手术视频比赛获得总冠军，熟悉及掌握普通外科常见病、疑难病的诊断与治疗。
黃子雋，香港中文大学医学院医学与治疗学系助理教授（非临床）。研究方向：人类胃肠道癌症的新型分子靶点和治疗剂。
