2024年9月6日，在《Gut Microbes》（IF=12.2）发表综述性文章：The hidden base of the iceberg: gut peptidoglycome dynamics is foundational to its influence on the host，本综述强调了对基础研究的持续需求，从机制上理解塑造肠道肽聚糖的相互作用以及肽聚糖与宿主免疫和其他生理系统相互作用的途径。
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1982 年，詹姆斯·克鲁格 （James Kruger）、约翰·帕彭海默 （John Pappenheimer） 和曼弗雷德·卡诺夫斯基 （Manfred Karnovsky） 在人类和动物的脑脊髓液和尿液中发现了一种促进睡眠的小分子。这种睡眠因子原来是一种可溶性胞壁酰肽，起源于肽聚糖网络，该网络构成了细菌细胞壁的主要部分。Kruger、Pappenheimer 和 Karnovsky 认为，宿主体液中存在的胞壁酰肽可能来自居住在肠道中的细菌。四十多年后，细菌菌群在我们的肠道中产生的肽聚糖终于开始被认为是肠道微生物群和宿主之间通讯轴的主要参与者。肠道的共生微生物群包括 10的13次方左右的细菌，包括数百种细菌，共同产生不同种类的肽聚糖，因此，人类肠道中含有潜在多样性的肽聚糖分子。可以把所有肠道驻留细菌共同产生的肽聚糖想象成我们的 “肠道肽聚糖”。肽聚糖属于微生物相关分子模式 （MAMP） 组，其中包括细菌细胞包膜的几种成分，这些成分自然脱落到周围环境中或者由于宿主免疫效应器对细菌的攻击、死亡和裂解或与微生物群的其他成员竞争。与所有 MAMP 一样，肽聚糖部分由宿主先天免疫系统通过专用模式识别受体直接感知。肽聚糖研究和表征最好的传感器是胞质受体 NOD1 和 NOD2，其识别特异性多肽（可溶性肽聚糖片段）的分子要求是明确的，最小的结构基序是 NOD1 的 D-异谷氨酰胺-中二氨基庚二酸 （iE-DAP） 和 NOD2 的 N-乙酰胞壁酸-L-丙氨酸-D-异谷氨酰胺 （MDP）。然而，这种传感器系统的相对简单性掩盖了宿主对肽聚糖反应的多样性和复杂性。近年来，详细描述微生物群肽聚糖对宿主影响的研究有所增加。这些影响可以被认为是肠道肽的冰山一角——由于它们对宿主的影响而可观察到，例如宿主行为、生理发育和功能的变化，以及对免疫活动的影响。在这篇综述中，旨在重点介绍最近开始在肽聚糖冰山表面下划伤的研究，重点关注肠道生态位内微生物群自然产生的肽聚糖分子的性质，以及塑造它们对宿主影响的不同机制。
图 2. 塑造肠道肽酶的肠道生态系统主要参数之间的相互作用和反馈。
图 3. 肽聚糖网络和肽聚糖类型和变体的摘要图
图 4. 微生物群和宿主酶和受体对肽聚糖的特异性。
在肽聚糖冰山的最尖端最明显的是，当宿主因微生物群肽聚糖之间的稳态分解而遭受病理后果时，宿主会感觉到它从而导致疾病。肽聚糖对宿主的影响通常使用一些市售的具有明确活性光谱的 NOD 配体进行观察和探测，作为肠道肽聚糖的替代物在实验中施用。我们对肠道微生物群肽聚糖的自然循环及其与宿主的相互作用缺乏了解。因此，如果冰山一角代表了肠道肽聚糖对宿主的可观察到的影响，那么隐藏在表面之下的是肽聚糖冰山的巨大底部。冰山的基础是由肠道细菌本身产生的肽聚糖的化学性质随后是肠腔内肽聚糖释放的动力学以及邻近共生生物和宿主酶对肽聚糖片段的结构调节，这些酶决定了到达与肠道屏障界面的肽聚糖结构部分。在这里，有可能通过上皮界面的不同摄取机制选择特定的结构部分，并运输到全身生物分布的通道中。在宿主系统中，人们对不同肽聚糖化学部分的分解代谢或代谢，以及这些部分如何被感知、修饰并最终从宿主中消除知之甚少。最后，从肽聚糖片段与肠道上皮细胞接触的那一刻起，免疫细胞和非免疫细胞就有机会在不同器官和组织隔室中感知经典和非经典肽聚糖片段，其中肽聚糖对宿主的影响开始。因此，在肽聚糖冰山的隐藏基地中，还有一个丰富而复杂的世界有待探索和研究，以了解微生物群肽聚糖可以在多大程度上影响宿主。人类的肠道微生物群包括高度多样化的细菌种类。所有这些细菌都拥有一个细胞壁，主要由大分子肽聚糖组成。因此，肠道也含有丰富多样的肽酶。广泛的宿主生理途径受到源自肠道微生物群并进入宿主系统的肽聚糖片段的调节。宿主系统和肽聚糖之间的相互作用可以影响生理发育和体内平衡，促进健康或导致炎症性疾病。这些影响的基础是微生物群组成和塑造肠道肽聚糖的酶促过程之间的相互作用，决定了产生的肽聚糖的类型，随后穿过肠道屏障。文章强调并讨论了微生物组隐藏和新兴的功能方面，它们调节肠道肽聚糖的组成以及这些基本过程如何成为宿主生理结果的驱动因素。
通讯作者
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Richard Wheeler（理查德·惠勒），巴斯德研究所博士后，主要研究细菌细胞壁的生物学和遗传学，宿主-微生物相互作用和病理生理学。
