【Gut Microbes】生孢梭菌衍生代谢物保护小鼠免受结肠炎症

文摘   2024-10-15 08:11   中国澳门  

2024年10月14马尔堡菲利普斯大学团队Gut Microbes发表研究型文章Clostridium sporogenes-derived metabolites protect mice against colonic inflammation(IF=12.2),将生孢梭菌确定为一种治疗相关的益生菌,可用于炎症性肠病(IBD)患者。


研究背景


人体肠道为复杂的微生物生态系统提供了自然栖息地,这些微生物调节宿主体内平衡的各个方面,包括粘膜上皮细胞和先天免疫细胞隔室的成熟和功能。共生菌与肠道上皮和粘膜免疫系统密切相关。然而,人们对肠道微生物群的个体成员与宿主细胞之间的特定相互作用知之甚少。最近的临床前和临床研究表明,共生菌通过调节粘膜IgA的产生和结肠Foxp3调节性 T 细胞(Treg)的分化,有助于维持肠道免疫稳态。共生菌群不仅调节肠道中的局部免疫,还通过分泌可进入血液并调节各种器官免疫反应的代谢物,对全身免疫系统产生免疫调节作用。肠道菌群组成的失衡或改变以及微生物多样性的减少分别与肠道屏障损伤以及炎症性肠病(IBD)和结直肠癌等慢性炎症和恶性肿瘤的发展密切相关IBD,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),通常伴有肠道通透性增加和肠道菌群失调。共生菌和微生物群衍生代谢物对宿主健康的重要性反映在缺乏肠道微生物群的肠道上皮和淋巴器官(如无细菌GF小鼠的 Peyer 斑片)发育缺陷上。这些动物表现出分泌型 IgA的产生减少以及肠道 Treg 和 Th17 细胞的分化受损。

Th17 细胞、γδT 细胞和上皮下的先天淋巴样细胞(ILC)稳态产生IL-22 对于肠道屏障功能和抗菌肽(AMP)的产生至关重要。还已知支持杯状细胞的恢复和粘液的产生,从而减轻葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎症。同样,在DSS诱导的结肠炎中,已经提出了对结肠簇细胞的保护作用,它能够增强上皮完整性。尽管导致减轻肠道损伤的潜在机制可能不同,但 IL-22 的产生和簇状细胞的活性似乎都受到微生物短链脂肪酸(SCFA)的调节,以及由肠道微生物合成的其他小分子,例如琥珀酸盐。短链脂肪酸乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是共生菌通过膳食纤维在肠腔发酵产生的主要微生物分子。据报道,除了 SCFA 外,其他几种肠道微生物群衍生的代谢物,如微生物色氨酸分解代谢物、次级胆汁酸和多胺,可促进对肠道免疫系统的有益和抗炎作用。因此,肠道驻留细菌会产生大量的代谢物(其中一些仍未表征),这些代谢物塑造粘膜免疫并支持肠道稳态。
由于粘膜屏障和免疫细胞是共生体发挥其潜在免疫调节活性的关键靶标,特定细菌是否能够产生作用于固有层中上皮细胞和免疫细胞的代谢物,以减轻结肠炎的发展?文章观察到人共生生孢梭菌对粘膜细胞群和局部免疫系统的显著免疫调节作用。与GF和无特异性病原体(SPF)动物相比,用生孢梭菌单定植的小鼠(CS 小鼠)完全免受 DSS诱导的结肠炎的影响。生孢梭菌对疾病发展的有益影响与微生物代谢物的独特特征有关,这在其他共生中是没有发现的。除了产生大量的 SCFA 和异丁酸酯和异戊酸盐等支链脂肪酸 (BCFA) 外,孢原梭菌是目前已知的少数几种从膳食色氨酸合成3-吲哚丙酸(IPA)的肠道细菌之一。微生物分子IPA、SCFA 和 BCFA起到互补的作用,以增加结肠簇细胞的数量、IL-22的产生和Foxp3 Treg的极化,从而完全防止肠道炎症。

研究内容


1. 人类共生生孢梭菌具有特定的代谢指纹,主要由色氨酸分解代谢物吲哚-3-丙酸 (IPA)、支链酸 (BCFAs) 异丁酸酯和异戊酸酯以及短链脂肪酸 (SCFAs) 乙酸酯和丙酸盐组成。
2. 无菌小鼠与生孢梭菌(CS小鼠)的单定植影响了结肠粘膜免疫细胞表型,包括IL-22基因表达的上调,以及转录活性结肠簇细胞和Foxp3调节性T细胞(Treg)的丰度增加。
3. 在DSS 诱导的结肠炎中,常规小鼠出现严重炎症并伴有结肠隐窝缺失。这些症状在CS 小鼠中不存在。在常规小鼠结肠的大量RNAseq分析显示炎症和Th17相关基因特征增加。
4. 生孢梭菌衍生的IPA通过抑制mTOR活性和改变Th17细胞中的核糖体相关通路来降低IL-17A蛋白的表达。
5. 生孢梭菌产生的BCFA和SCFA增强了Tregs活性并增加 IL-22 产生从而防止结肠炎。


图文赏析


图 1. 生孢梭菌在小鼠的肠道中合成了多种代谢物。

图 2. 单定生孢梭菌小鼠局部免疫系统和结肠簇细胞丰度的改变。

图 3. 生孢梭菌保护小鼠免受 DSS诱导的结肠炎。

图4. 分析 GF、CS 和 SPF 小鼠结肠中的上皮细胞和 T 细胞。

图5 C. sporogenes 在 DSS 诱导的结肠炎中影响 Th17 细胞。



总结与意义


文章表明生孢梭菌通过产生特定的抗炎分子具有很强的治疗潜力,增强上皮屏障功能并抑制肠道中的促炎免疫反应。建议应将生孢梭菌作为益生菌进一步用于治疗,以更好地了解其代谢物的有益作用,这可能能够改善 IBD 患者的疾病进展。

通讯作者  

Alexander Visekruna,马尔堡菲利普斯大学教授。研究方向:肠道菌群对以下方面的影响:免疫系统、血管生成和致癌作用;关于微生物组作用的最新发现:共生肠道细菌使结肠和血管成熟;食物对肠道免疫系统发育和体内平衡的作用;通过炎症性肠病 (IBD) 患者的组织和遗传分析鉴定新的生物标志物;非洲利什曼病诊断测试的开发和改进。个人主页:https://www.uni-marburg.de/de/fb20/bereiche/ziei/medmikrobio/forschung/ag-steinhoff

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