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最近的一篇Nature论文揭示了肠道微生物将 N-丁基-N-（4-羟基丁基）-亚硝胺 （BBN） 代谢到肠道中的膀胱致癌物 N-N-丁基-N-（3-羧丙基）-亚硝胺 （BCPN） 中，建立了肠道微生物活性与膀胱癌发展之间的直接联系。
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与人类相关的微生物，尤其是肠道中的微生物，在与饮食和环境化学物质相互作用以影响癌症发展方面发挥着重要作用。虽然经常提出这些微生物导致致癌的机制，但确切的分子途径在很大程度上仍未确定。在肠道中微生物可以将饮食元素（包括procarcinogen）转化为致癌物，通过各种相互作用可能导致结肠癌，例如破坏粘膜完整性、与宿主免疫系统相互作用或产生致癌代谢物。
最近的研究强调了人类微生物组代谢多种化学物质的非凡能力，从而对宿主产生重大影响。例如，结肠癌药物伊立替康（CPT-11）迅速转化为活性化疗药物SN-38，一种拓扑异构酶抑制剂，然后与其在肝脏中的无活性葡萄糖醛酸苷（SN-38G）偶联，并通过胆道系统排泄到肠道中。在肠道中，细菌葡萄糖醛酸酶（GUS）使 SN-38G解偶联，原位产生 SN-38。SN-38对肠道细胞有毒，是伊立替康诱导其主要毒性腹泻的拟议机制。机制的发现、GUS 酶的结晶和化学抑制剂的筛选导致了降低腹泻严重程度的 GUS 酶抑制剂的开发。同样，许多外源性化学物质，包括非抗生素药物，会影响宿主微生物组的分类学及其关于外源性代谢的功能特性。环境污染物已被证明会改变肠道微生物群落，并选择具有更强降解这些化学物质能力的物种。然而，肠道微生物转化外源性生物的分子途径仍需要更好地定义。
图 1 肠道细菌对 BBN 的代谢及其对膀胱肿瘤形成的影响Roje 等人最近的一篇论文阐明肠道微生物组在亚硝胺化合物的促癌代谢中的作用，特别是针对膀胱癌。膀胱癌是一种常见且通常无法治愈的疾病，复发率高，受暴露于亚硝胺等环境和职业化学物质的显著影响。该研究使用了一种成熟的膀胱癌小鼠模型，其中致癌物 N-丁基-N-（4-羟基丁基）-亚硝胺 （BBN） 被宿主代谢，产生致癌物 N-N-丁基-N-（3-羧丙基）-亚硝胺 （BCPN），然后通过尿液排泄，使膀胱粘膜暴露于致癌物。抗生素处理（ABX）的C57BL/6J小鼠耗尽肠道细菌（>99%）暴露于原BBN或其载体对照。抗生素处理的小鼠完全没有膀胱肿瘤，而对照组中的大多数小鼠出现膀胱肿瘤病理。对照小鼠的肿瘤侵袭性明显高于抗生素治疗组。抗生素暴露小鼠的尿BCPN（BBN的活性致癌物） 显著降低；然而，两组小鼠的BBN消除是等效的。相比之下，与抗生素治疗组相比，对照组膀胱肿瘤的BCPN浓度显著升高。这些结果表明，暴露于BBN的抗生素处理小鼠的肿瘤发生减少是由于肠道细菌负荷减少，并且与尿BCPN消除和尿路上皮暴露减少有关。为了研究肠道菌群与BBN向BCPN代谢之间的联系，在BBN暴露3周和7周时，ABX-BBN与BBN小鼠在多个器官中表征了后者的代谢物。在BBN暴露组中，盲肠和结肠中BCPN积累。BCPN水平从盲肠到直肠降低，表明原位产生的BCPN沿大肠吸收。然而，两组小鼠的血浆含量相同。在另一项实验中，与暴露于BBN的对照小鼠相比，暴露于BBN 的无菌小鼠的ABX处理在所有组织中显示出相似的BCPN水平，表明ABX不会影响BBN代谢和处置。数据表明大肠微生物群主要负责BBN产生BCPN。ABX-BBN小鼠的总 BBN 比 BBN 小鼠低一个数量级以上。因此，游离BBN 水平只能解释BCPN的一小部分，而 BCPN必须来自其他来源，即通过GUS酶原位产生BBN。非靶向代谢组学表明，与BBN小鼠相比，ABX-BBN在大肠中BBN是葡萄糖醛酸化的，这些小鼠盲肠内容物的代谢组学表明，在GUS酶的作用下，肠道微生物群从游离BBN和葡萄糖醛酸化的BBN中产生BCPN。在有或没有ABX预处理的小鼠中使用单剂量BBN毒代动力学实验的进一步实验表明BCPN是通过BBN的肠道氧化产生的，并且葡萄糖醛酸化的BCPN在肠道中是一种可以忽略不计的代谢物。因此，所有的BCPN都是由BBN的去葡萄糖醛酸化和肠道微生物群代谢到BCPN产生的。暴露于BBN的离体肠道细菌群落和特定小鼠分离株（埃希氏菌、葡萄球菌、乳酸杆菌、棒状杆菌）以氧气和时间依赖性方式产生BCPN，其中对微需氧条件或环境氧水平有绝对要求。这些结果表明，肠道细菌的一个独特亚群负责BBN氧化。此外，特定微生物具有将BBN代谢为BCPN的不同能力。BCPN在定植有“人源化”微生物群和已知代谢BBN的微生物的无菌小鼠下肠中的积累和吸收概括了先前实验的结果。使用与小鼠BBN实验相同的策略，研究人员还证明其他三种致癌亚硝胺EHBN、DBN和PBN也可以代谢成各自的致癌物质，并在膀胱中发挥致癌物质作用（特别是EHBN）。总体而言，研究人员证明BBN和BBN相关致癌亚硝胺可能取决于特定的肠道微生物群导致膀胱癌的发展。通讯作者
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Sridhar Mani，阿尔伯特·爱因斯坦医学院教授。研究总结：孤儿核受体（缺乏明确定义的生理配体的受体）控制真核生物的几乎所有主要生理和生化过程 - 细胞代谢（例如胆固醇、能量、胆汁酸）、外源性解毒、细胞分化（例如原肠胚形成、视网膜发育）、昼夜节律以及癌细胞生长和凋亡（例如 NURR77）。在这些受体中，类固醇和外源性受体 （SXR） 是编码药物代谢和转运蛋白的基因的关键调节因子。此外，SXR 与癌症耐药性、致癌作用、先天免疫、感染控制和骨软化症等病理生理状态有关。专注于通过使用人类病理生理学的新型和动态模型来确定 SXR 和其他孤儿在（i）外源性代谢和药理学中的作用;（ii） 致癌作用、器官发生和抗癌药物耐药性以及（iii）先天免疫。最近实验室将兴趣转向了哺乳动物微生物组。发现了肠道中的微生物代谢组和孤儿核受体 SXR/PXR 之间的新联系。实验室的进一步工作集中在定义微生物环境如何影响健康和疾病。未来研究的总体主题是了解宿主免疫系统的机制基础及其通过肠道微生物群分泌小分子代谢物和/或蛋白质的调节。实验室使用的技术和方法涉及遗传小鼠模型的使用和生成、使用经典和转化微生物学研究细菌表型、DNA/RNA 测序、细胞、分子和蛋白质组学技术。希望通过这样的研究将发现炎症性肠病和结肠癌等疾病的新治疗线索。
