2024年9月11日，在《Gut Microbes》（IF=12.2）发表研究性文章：Gut microbiota mediate early life stress-induced social dysfunction and anxiety-like behaviors by impairing amino acid transport at the gut，深入探讨了氨基酸作为微生物群-肠道-脑信号分子的潜在作用，这些分子将肠道微生物代谢物与宿主的早期生活压力脆弱性联系起来。
研究背景
童年创伤经历与神经精神疾病的发展有关。对人类和动物的研究表明，母系分离（MS）是早期生活中的关键压力源，可导致个体和动物的社交功能障碍和焦虑。肠道微生物群在肠道和大脑之间的双向交流中起着至关重要的作用，称为微生物群-肠道-大脑轴。肠道微生物群被认为是通过与宿主中枢神经系统（CNS）的复杂相互作用来调节宿主行为，包括社交行为和焦虑。据报道，包括MS在内的早期生活压力会改变肠道微生物群。此外，食用多菌株益生菌混合物可以缓解MS小鼠的焦虑和抑郁症状，提示肠道微生物失调可能是MS诱导的神经精神症状的关键介质。大脑依靠外围持续供应的氨基酸来维持适当的生理功能。氨基酸转运到大脑中的障碍会导致小鼠出现自闭症样表型。肠道通过肠粘膜上的氨基酸转运蛋白从膳食中吸收氨基酸。这些被吸收的氨基酸在转氨酶的催化下，可在肝脏和其他器官中与α-酮戊二酸（α-KG）反应，形成谷氨酸（Glu），不能穿过血脑屏障。然而，Glu 可以在 Gln 合成酶的催化剂下与氨反应生成谷氨酰胺（Gln）。与 Glu不同，Gln可以穿过血脑屏障进入大脑。Gln在神经元功能中起着多方面的作用，包括补充突触前Glu和γ-氨基丁酸（GABA），CNS中的两种主要神经递质。大脑中的Gln缺陷与神经系统疾病的病理生理学有关，例如阿尔茨海默病，颞叶癫痫，帕金森病，和重度抑郁症（MDD）。最近，研究人员发现，在自闭症小鼠模型中，肠道微生物群可以通过调节肠道氨基酸转运蛋白的表达来调节大脑中的Glu水平。本文研究深入探讨了氨基酸作为微生物群-肠道-脑信号分子的潜在作用，这些分子将肠道微生物代谢物与宿主的早期生活压力脆弱性联系起来。
研究内容
早期生活压力会改变肠道微生物群并增加宿主患神经精神疾病的风险，包括社交缺陷和焦虑。然而，肠道共生菌在早期生活压力诱导的神经行为异常中的作用仍不清楚。使用母系分离（MS）小鼠，研究揭示了这种复杂关系，发现MS小鼠肠道中氨基酸转运蛋白水平降低导致血液中谷氨酰胺（Gln）水平低，内侧前额叶皮层（mPFC）突触功能障碍。异常低的血液Gln水平限制了大脑对Gln的可用性，而Gln是突触前谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）补充所必需的。此外，MS 导致肠道微生物群失调，其特征是罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）的相对丰度降低。值得注意的是，补充罗伊氏乳杆菌通过增加肠道氨基酸转运和恢复mPFC中的突触传递来改善MS小鼠的神经行为异常。总之，关于罗伊氏乳杆菌在调节肠道氨基酸运输和缓冲早期生活压力诱导的行为异常中的作用的研究结果为情绪行为的微生物群-肠-脑信号传导基础提供了新的见解。
图文赏析
图1 MS 小鼠肠道微生物群的行为功能障碍和生态失调。
图 2 罗伊氏乳杆菌治疗可恢复 MS 小鼠的社交缺陷和焦虑样行为。
图 3 揭示罗伊氏乳杆菌治疗的潜在下游神经元调节机制。
图4 罗伊氏乳杆菌挽救MS小鼠 mPFC 中的谷氨酸能和GABA能传递。
图5 mPFC 中 Gln-Glu/GABA 循环的损伤介导社交缺陷和焦虑。
总结与意义
研究揭示了MS小鼠的微生物群、肠道和大脑之间的交流。发现早期生活压力会导致肠道微生物群失衡，其特征是罗伊氏乳杆菌的存在减少。这种不平衡之后是肠道氨基酸转运减少和血清Gln水平降低。血液Gln水平的降低限制了Gln在大脑中的可用性，这可能导致与MS相关的谷氨酸能和GABA能缺陷的发展。我们的研究结果还表明，针对肠道微生物群的干预措施，例如补充罗伊氏乳杆菌，可能有望逆转MS诱导的行为异常。然而，需要更多的研究来充分理解潜在机制并将这些发现转化为临床应用。
通讯作者
杨友均，副研究员，硕士研究生导师。2016年1月获得南昌大学神经生物学博士学位，随后在成都中医药大学（2016.10-2019.11）和澳门大学（2019.11-2021.11）进行博士后研究工作。目前主要从事中医药防治神经精神疾病的分子机制研究。作为负责人承担了国家自然科学基金青年项目、澳门青年学者计划项目、中国博士后科学基金特别资助项目和面上项目等多项国家与省部级课题。迄今，以第一/通讯作者在Neuropsychopharmacology，Cerebral Cortex等国际著名期刊发表SCI研究论文十余篇。
