胸科之窗
文献来自Evans
TJ, Lawal A, Kosmidis C, et al. Chronic Pulmonary Aspergillosis:
Clinical Presentation and Management. Semin Respir Crit Care Med.
2024 Feb;45(1):88-101.
01
摘要
慢性肺曲霉菌病（CPA）是指由慢性肺病患者肺部曲霉菌属的存在和局部增殖引起的一系列临床综合征。CPA比20年前更为常见。尽管许多国家最近的研究强调高危人群中患病率很高，但认知仍然很差。在中低收入国家，CPA可能被误诊为结核（TB）。此外，结核病成功治疗后可能会出现CPA。冠状病毒疾病大流行导致TB诊治严重干扰，可能导致更广泛的肺损伤，这可能会增加CPA的风险。尽管CPA指的是各种综合征，但典型的表现是慢性空洞性肺曲霉菌病，表现为一个或多个进展性空洞，伴或不伴真菌球，并伴随至少3个月的全身和呼吸道症状。由于痰培养缺乏敏感性，诊断依赖于血清中的曲霉菌属Ig G。鉴别诊断包括分枝杆菌感染、细菌性肺脓肿或坏死性肺炎、肺癌和地方性真菌病。CPA抗真菌治疗的目的是改善症状和生活质量，并阻止其进展，并可能逆转影像学变化。目前的推荐建议治疗6个月，尽管在实践中许多患者仍接受长期治疗。改善可能表现为体重增加和咳痰、咯血和疲劳等症状的改善。在诊断不确定的情况下、严重咯血以及担心治疗疗效不佳时，应考虑手术治疗。伊曲康唑和伏立康唑是一线唑类药物，泊沙康唑和艾沙康唑目前积累了更多经验。副作用很常见，仔细监测，包括治疗药物监测至关重要。经静脉应用抗真菌药物，如棘白菌素类和两性霉素B，用于唑类药物不耐受或耐药性的病例，这种情况通常在治疗过程中出现。约20%的病例在完成抗真菌治疗后复发，主要发生在双侧高负担疾病中。已经确定了几个研究重点，包括与CPA相关的免疫缺陷和遗传变异的特征，曲霉菌在肺部环境中适应的致病机制，非烟曲霉菌种的作用，以及新的抗真菌药物、免疫治疗和联合治疗的作用。
关键词：烟曲霉;唑类耐药;咯血;肺叶切除术;米卡芬净
慢性肺曲霉菌病（CPA）属于由曲霉菌属引起的肺部一系列疾病，曲霉菌属是一种普遍存在的环境腐生菌，而CPA本身包括几个实体。烟曲霉通常是致病的菌种，尽管其他菌种也有致病性。世界卫生组织最近认识到，真菌在全球范围内造成了相当高的发病率和死亡率，因此制定了一份优先真菌菌种清单，以指导研究、开发和公共卫生行动[1]。烟曲霉被列为关键类别。
由于曲霉菌属无法从环境中清除，因此暴露为连续性且不可避免。没有疫苗可以预防曲霉病。据估计，全球有300万例病例[2 ]，只有预防潜在的肺部疾病并改善生活水平，数字才会有下降。这些简单的事实强调需要对这种疾病进行认识和早期识别、调查和治疗。然而，这每一步都面临着挑战。尽管许多国家最近的研究强调高危人群的患病率很高，但人们的认识仍然很差。实验室和放射学研究在资源丰富的环境中很容易进行，但在疾病负担沉重的低收入环境中要么无法进行，要么无法负担。最后，必须长期服用的药物能否买得到、经济能否承受以及药物耐受性而使治疗变得复杂。
尽管如此，正在取得进展。明确的诊断标准已经公布，高危人群已经被确定，诊断试验已经被开发出来，随机试验已经开始确定最佳治疗方法。与此相反的是烟曲霉对唑类抗真菌耐药性的传播，部分原因是唑类在农业中的广泛使用。
尽管取得了这些进展，但诊断试验仍必须被纳入到患者诊断途径和广泛可用的治疗方法中，以应对这种毁灭性疾病。
02
疾病的定义和类型
CPA是指慢性肺病患者肺部存在曲霉菌属和局部增殖导致的一系列临床综合征。CPA患者最常见的易感性因素是既往肺结核（TB）和慢性阻塞性肺病（COPD），但CPA也见于既往肺癌、哮喘、结节病、支气管扩张的患者，并作为严重肺炎、肺栓塞或既往肺部手术的并发症[3]。与表现为组织侵袭的侵袭性曲霉病(IA)相比，CPA的疾病表现是由真菌引起的局部炎症反应以及随后的组织破坏和纤维化引起，并且发生在免疫功能低下或无免疫功能低下的患者中。
CPA 的各种综合征包括单纯曲霉菌球、慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)、慢性纤维化肺曲霉病(CFPA)、亚急性侵袭性曲霉病(SAIA)和曲霉结节。
单纯曲霉菌球是一种界限清楚的圆形结构，由真菌菌丝、粘液和炎症细胞组成，存在于既往已存在的肺部空间内，例如空洞或囊肿。与CCPA相比，单纯曲霉菌球不会引起周围组织的炎症反应和破坏，因此通常在连续影像检查中显示病变保持稳定。通常在胸部X光检查中偶然发现，一般不会引起症状，尽管咯血可能是一种并发症。大多数单纯曲霉菌球可以通过连续影像学检查来追踪。
在CPA综合征中，典型表现是CCPA。其表现为一个或多个缓慢增大的空洞，伴或不伴曲霉菌球(图.1)。并伴有呼吸道症状(咳痰、胸痛、咯血、反复感染)和全身症状(厌食、体重减轻、疲劳、出汗)。根据共识，症状必须持续至少3个月[4]。CCPA可能由于表现迟缓、缺乏诊断考虑或被误诊为TB而长期未被识别。症状负担可能显著，而影响生活质量。
图1 单侧 CPA的典型表现，显示右上肺尖段胸膜显著增厚、气管偏离、右侧肺容积严重损失，以及在上肺最尖端空洞区内侧曲霉菌球上方可能出现空气新月征。空洞周围浸润较弱。CPA，慢性肺曲霉病。
CFPA 是CCPA的罕见亚型，可进展为肺实质广泛纤维化。虽然空洞周围纤维化在CCPA中很常见，但CFPA的特征是广泛性纤维化，其扩散到周围的肺组织，偶尔进展累及到整个肺部[5]。由于CFPA 代表CCPA的一种晚期形式，其预后较差。
SAIA 与IA 和CCPA具有相同的特征。其出现在一定程度的免疫功能低下的患者中，如类固醇或其他免疫抑制剂治疗。症状比IA症状更缓慢，通常持续1 至3个月。这可能是因为发生SAIA的患者免疫功能低下程度低于急性IA患者。SAIA的诊断方法与IA的方法类似。SAIA可以通过治疗而使其完全吸收或进展为CCPA 。
曲霉结节是CPA的一种不太为人所知的表现[6，7]。当通过CT引导或活检切除从肺结节获得的组织学标本中看到真菌菌丝(从形态上推测为曲霉菌属)时，即可诊断(图2a 和2c)。通常，获取组织是为了排除恶性肿瘤。曲霉结节通常偶然发现在慢性肺病(常为COPD)患者。由于曲霉结节通常为偶然发现，因此推测其没有临床症状，任何所报告的症状都可能归因于潜在的肺部疾病。有趣的是，曲霉结节似乎更常见于接受短期皮质类固醇治疗的患者。曲霉结节的自然病史和抗真菌治疗的影响尚未得到很好的描述。通常需要连续影像学检查。
图2. 患者男性，70岁，COPD背景。(a) CT 扫描显示血管窗右上叶团块。(b)胸部 X光检查显示右上叶团块位于空洞内，空洞内上方见空气新月征。(c)肺窗 CT扫描显示相同的肿块，未见到空气新月征。
03
诊断
影像学
放射学检查对于CPA的初步诊断和随访非常重要，如果没有影像学阳性表现，就无法做出CPA的诊断。胸部X光检查正常的患者可以排除CPA[8]。然而，CT是金标准，可以提供最快的信息，尤其当组织或培养诊断结果可能延迟时[9]。CT扫描所发现的曲霉菌球数量是胸部X 光检查的两倍[10]。CT可用于诊断(尤其是血管造影)，胸膜增厚的测量可用于监测治疗反应[11]以及治疗后病变的随访。由于担心暴露于辐射[4]，建议进行低剂量CT 随访。
放射学外观取决于患者在CPA范围内的位置，尽管某些特征重叠并且可以从一种类型演变为另一种类型[4]。在CPA的所有类型中，均好发于上叶[9]。其他几种疾病，如毛霉菌病、组织胞浆菌病和球孢子菌病，在影像学上与曲霉菌球/CPA相似[12]，更加需要“临床-放射-真菌病理学”方法诊断CPA [9]。
曲霉菌球可识别为在既往已存在的空间中发现含有真菌球的边界清晰的病变。病变通常被空气新月包围(空气新月征;图2b)，在某些患者中真菌球可移动，当位置改变时，其会移动到肺部更依赖的区域(Monod’s征)[13，14]。在曲霉菌球周围的CPA中所看到的空气新月征起源与IA中所看到的有所不同，其由于真菌菌丝侵袭肺血管导致坏死和收缩而形成[15]。
CCPA是最常见的表现，其特征是存在一个或多个缓慢增大的厚壁空洞，伴或不伴空洞内真菌物质和相关的胸膜增厚(图1、3和4)。空洞壁厚度和胸膜增厚程度是临床进展的一些指标[11]。空洞有时很难与其他空洞形成疾病(如结核病、非结核分枝杆菌(NTM)感染、放线菌病和组织胞浆菌病)相鉴别，并且通常被纤维化区域所包围。
图3. 患者71岁，女性，COPD背景，既往接受过肺癌放疗。CT显示厚壁右上叶空洞(包括胸膜增厚)伴空洞内物质和肺容量减少。PET /CT显示胸膜和空洞壁显著的炎症过程。
图4 . 患者男性，哮喘和COPD,接受CPA治疗。使用血管窗进行CT 扫描，显示9:00 和 5:00时右肺上叶前段多发小厚壁空洞，后段较大空洞伴有两个小曲霉菌球。肥大的血管可见于多个前段空洞的下方，靠近气管外侧的明显增厚处。
在CFPA中，周围的纤维化变得更加广泛，并可能进展到累及整个肺部，其影像显示为均匀的混浊影（“白色”）[16]。
正电子发射断层扫描(PET) CT显示CPA空洞壁和其邻近胸膜的显著炎症(图3)。FDG摄取的强度各不相同，通常与恶性肿瘤一样高，但分布不同。可以更好地区分曲霉菌球，因为其没有FDG摄取，并且一些曲霉菌球，PET 比CT更容易通过视觉辨别。
实验室检查
CPA的明确诊断需要实验室确认。在大多数情况下，检测曲霉菌属Ig G 升高，以前称为沉淀蛋白。单独培养不可靠，尽管呈阳性时很重要，因为其可以进行抗真菌药敏试验。在许多健康人中检测到低水平的曲霉菌属IgG抗体，这可能是在某个遥远的时间点显著暴露的结果。因此，临界值很重要，并且已经记录了一些群体变化。这些临界值不是绝对的，通常诊断性能约为90%[17，18]。一项酶联免疫吸附测定的荟萃分析发现，与其他呼吸系统疾病的患者相比，如果对照组是正常对照血清，诊断CPA的综合敏感性为93%，特异性为97%，则诊断性能略有提高。
曲霉菌属IgG 和IgM的联合检测可能略提高诊断性能，如侧流检测所示[19]。在已发表的系列中，这种简单易用的测定法敏感性和特异性范围从68%到92%不等，具体取决于对照组之前所使用的测定法[20，21]。曲霉菌抗体的额外侧流测定正在启动，需要独立评估。
在轻度免疫功能低下的患者中，曲霉菌属抗体检测对CPA的敏感性较低，这在CPA中很常见[22]。由于非烟曲霉属引起的CPA患者其敏感性也略低[19，23]。曲霉菌属 IgG水平非常高的患者往往对抗真菌治疗有更好的反应[24]。
曲霉菌属抗体滴度或浓度下降是评估抗真菌治疗反应的一种手段，反之亦然，在停止治疗或手术切除后则检测不到或复发[25，26]，尽管并非所有从业者都发现这有帮助，而且变化很缓慢(几个月)[27]。
如果进行支气管镜检查，曲霉菌属抗原(半乳甘露聚糖)检测有用，灵敏度约为70%[28-30]。痰中也含有半乳甘露聚糖，可作为CPA的支持证据[31，32]。无论支气管镜检查前的诊断考虑因素如何，对异常影像学患者的所有支气管肺泡灌洗液(BALF)进行曲霉菌属抗原筛查，可获得更多的CPA诊断(未发表的数据)。
CPA患者肺部曲霉菌属的真菌负荷通常很大，尤其是在存在曲霉菌球的情况下。因此，直接显微镜检查痰液(或BALF)可能呈阳性。直接显微镜检查的精确敏感性尚未得到评估，在适当的放射学表现的背景下，其特异性接近100%。少数CPA患者中发现了曲霉菌属的阳性培养物。这可能部分因为引起CPA的菌株已经适应了肺部的生存并发生了关键的基因组变化(数据未发表)，并且不太适应在琼脂上生长。此外，与真菌培养基相比，常规细菌培养基的效率较低，临床医生通常不会要求进行“真菌培养”。培养基上的容量板也很重要——通过高容量培养，每个样本的诊断率从约20% 提高到约60% [33]。CPA大多数病例是由烟曲霉引起，但也可能由黑曲霉引起，或者很少由黄曲霉和其他非烟曲霉属引起。黑曲霉在热带和亚热带地区以及糖尿病患者中可能更为常见[34]，但也是一种常见的定植微生物。
呼吸液上的曲霉菌属PCR与大容量培养一起可将诊断率提高10% 至15% [31，33]。阳性PCR的优点是，如果抗真菌治疗期间呈阳性，则即使培养结果为阴性，其也是唑类药物耐药性的良好指标[35]。直接分子测定或测序方法可用于间接确定更常见的耐药突变[36，37]，这很重要，因为唑类耐药在接受治疗的CPA患者中相对常见。
04
流行病学
CPA比20年前更为常见。许多临床诊断为TB的患者可能同时存在CPA。根据已发表的数据，最近对印度负担的估计采用了以下假设:如果HIV阴性，19%的肺结核临床诊断患者存在CPA;如果HIV阳性，在诊断肺结核1年后，CPA发生在10%的结核患者;肺结核(PTB)诊断2至5年后CPA的年发生率为1.5%[38]。印度CPA的总体患病人数约为150万人，直接导致超过143，000患者死亡，约占估计结核病死亡总数的三分之一。2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行导致结核病诊治的严重干扰，证据为2020 年与2019年相比，尽管呈上升趋势，但已通知病例的数量却大幅下降[39]。许多结核病病例可能被诊断较晚，导致更严重的肺损伤。结核病相关肺损伤严重程度的增加是否会导致未来几年CPA病例数增加，还有待观察。
COVID-19大流行的另一个影响是全身性皮质类固醇的作用，这是CPA进展的风险。已经描述了使用类固醇治疗COVID-19时曲霉菌球复发后发生CCPA的病例[40，41]。CPA也被描述为COVID-19的直接后果[42]。
05
鉴别诊断
正常的胸部X 光检查排除了CPA[8]，异常罕见的情况是看不到心脏后面的病变。虽然一些真菌性肺炎具有蛋白质特征，但CPA通常表现为空洞或结节，可能存在空洞或可能不存在空洞，因此鉴别诊断主要与这些不同的影像学特征有关。
尤其是在低收入和中等收入国家(LMIC)，肺部代表职业、贫困和环境之间的重要交汇点。使用开火做饭，通常是在封闭的空间中，例如在家里、所谓的“刀耕火种”耕作、吸烟和未经治疗的呼吸道疾病导致了巨大的慢性呼吸道疾病负担[43]。
最常见的鉴别诊断是肺结核或NTM感染。CPA可能发生在肺结核或NTM病之前、同时发生或之后，因此分枝杆菌实验室检测呈阳性并不能排除CPA [38，44，45]。CPA的早期定义要求排除其他感染，包括TB和NTM，这对于一些临床试验很重要，但在临床实践中不再合适。
虽然目前多项研究已报道LMICs国家中的CPA [10，20，45-48]，但未能为检测呈阴性的患者提供诊断——在各自的环境中可能存在慢性呼吸道疾病的其他原因。由于CPA有很多表现，而且常常呈隐匿性，因此鉴别诊断会很广泛，而持续数月且伴有非特异性全身症状的咳痰典型表现可能是由传染性和非传染性疾病引起。例如，即使没有活动性感染，COPD患者由于粘液纤毛清除受损而出现痰量增加，而LMICs人群则具有大量COPD负担[49]。支气管扩张——无论其病因是什么——也与包括咳痰在内的慢性症状有关[43]。
TB培养阴性的发生率因国家而异，在大多数世界卫生组织（世界卫生组织）区域平均约为40%[39]。在流行环境中接受治疗的患者中，必须将因感染耐药结核病而导致结核病复发和治疗失败与CPA一起考虑。
NTM 肺部疾病(NTM-PD)诊断不足，这些病例的放射学表现可能显示结节、空洞、支气管扩张和纤维化。撒哈拉以南地区呼吸道样本中NTM的总体患病率为7.5%，27.7%的NTM定植患者符合美国胸科学会/美国传染病学会(ATS/IDSA)所定义的非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)标准;最常见的病因是堪萨斯分枝杆菌[50]。NTM在东南亚NTM的分离率逐渐升高——也许是由于实验室能力的提高。与肺内疾病有关的菌种包括鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌复合群和蟾蜍分枝杆菌[51]。NTM感染可以影响任何肺叶，而结核病则主要影响上叶。同样，CPA中所看到的外周空洞浸润通常不存在于TB或NTM-PD中[52]。
支气管扩张也常见于CPA患者，流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等细菌气道感染也很常见且可治疗。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或马红球菌引起的空洞性肺炎通常比CPA表现更严重，但愈合后可能会遗留空洞，从而导致随后的CPA。既往存在的肺空洞可能会感染一般的细菌，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌，尽管临床病史通常较短。
不太常见的鉴别诊断是双相真菌病:球孢子菌病(美国)、组织胞浆菌病(全球)、副球孢子菌病(南美洲)、马尔尼菲蓝状菌病(东南亚)和孢子丝菌病(全球)。与 CPA一样，与自然环境的密切和长时间接触会增加这些真菌的暴露。最近对这些感染的放射学进行了回顾[53]。与NTM感染一样，地方性真菌病不好发于上叶。这些亚急性或慢性肺部感染的诊断依赖于抗体检测和培养[54-56]。地方病原体抗体检测很少被商品化，也没有一项被WHO列为“必需品”。地方性真菌都被归类为危险病原体咨询委员会第3类生物，需要真菌培养和长时间培养，最好在35°C或以上的温度下以酵母形式保存（除球孢子菌属外，因其通常为霉菌）。酵母形式引起实验室获得性感染的可能性要小得多。这些病原体中的每一种都有不同的地理分布[57，58]，尽管随着流行率研究在新的地区发现疾病，但地理界限越来越模糊。这可能是由于检测增加、免疫抑制增多或气候变化造成。
组织胞浆菌病是地方真菌病中呈最广泛分布，并且可能具有全球分布，尽管有局灶性热点。大多数病例无临床症状，但疾病范围从急性肺部综合征和慢性空洞性肺组织胞浆菌病到播散性组织胞浆菌病(通常见于HIV 感染且CD4 计数<150个细胞/mm3的患者)。东南亚地区已有病例报道，组织胞浆菌素皮肤测试表明，在一些国家，超过50%的人有组织胞浆菌暴露[59，60]。在球孢子菌病和丝孢菌属病中也可以看到类似的表现。
由孢子丝菌引起的孢子丝菌病也遍布全球，很少累及肺部，但与肺结核(包括空洞)难以区分[61，62]。疫情的爆发与受污染的干草有关，在南美洲与猫科动物有关。
马尔尼菲蓝状菌仅限于东南亚和东亚，包括印度东北部、中国和中国台湾，这些地区是晚期HIV患者机会性感染的常见原因，尤其在CD4计数<100个细胞/mm3时。肺部受累很常见:泰国队列中33% 的患者胸部X光片异常，但没有空洞[63]。相比之下，中国台湾的一份报道描述了34%的患者存在空洞[64]。马尔尼菲蓝状菌肺部感染的范围及其发病率仍有待充分描述。
在糖尿病患者中，已经描述了慢性肺毛霉菌病[65]。需要更多数据。
胸部放线菌病可能与CPA相似，因为胸膜增厚伴实变很常见，但空洞很少见;可能存在真菌球[66]。可能表现为咳嗽、咯血和咳痰。CPA不会穿过胸膜，而放线菌病则可以。即使可以在进行微生物学研究的情况下，培养也可能失败，因为通常需要富集的培养基和微需氧条件，并且可能需要长达2周的时间才能生长。
LMICs国家中空洞性肺病的其他非感染性鉴别诊断与高收入国家相似，包括坏死性肺癌、肺梗死、血管炎和类风湿结节。肺空洞癌偶尔与CPA相似，并且在大约2.5%的患者中也与SAIA相关[67]。
非免疫功能低下患者结节的鉴别诊断包括肺癌、奴卡氏菌病、隐球菌结节、恶丝虫病以及NTM、组织胞浆菌和球孢子结节[6，7，68]。耶氏肺孢子菌和奴卡氏菌属可能会导致免疫系统受损的患者出现结节，有时肺结节的表现揭示了原发性或获得性免疫缺陷的罕见原因。
由类鼻疽伯克霍尔德杆菌引起的类鼻疽也受到地理限制，主要分布在东南亚和澳大利亚北部。主要表现是肺炎，慢性肺类鼻疽可表现为胸部X 线(CXR)结节状、空洞状或纤维化变化[69]，尽管菌血症是一种常见的表现，死亡率很高。
由犬绦虫细粒棘球绦虫引起的包虫病会导致囊性病变，最常见于肝脏和肺部。可能存在内部结构，有时在一些患者中会出现空洞。这种疾病遍及于非洲和东南亚地区[70，71]，这些地区人类、狗、绵羊和山羊之间存在密切联系，通常发生在农业地区。
06
谁需要手术？
大多数CPA患者将接受药物治疗，尽管手术在选定患者的各种类型的CPA中发挥作用[4，52]，应该在有这种疾病的经验丰富的中心进行，以获得最佳结果。已发表的手术经验主要来自回顾性病例系列，即使是大型三级中心每年也只能对少数病例进行手术[72-74]。营养不良和低体重是接受药物治疗患者的死亡独立风险因素，应在手术前进行优化，以改善术后愈合。
单纯性曲霉菌球可以通过完全切除来治愈——例如通过肺叶切除术。尽管稳定、无临床症状的曲霉菌球可能不需要治疗，但在出现全身症状或咯血的情况下，手术是一个重要选择[75]。咯血是手术的强烈指征。曲霉菌球的完整切除可防止真菌成分溢出和疾病复发，切除边缘的组织病理学检查对于确保不存在实质侵袭非常重要。肺叶切除术可以更可靠地确保完整切除，并且是最常见的手术技术，尽管进行肺段切除术、楔形切除术和其他方法。如果有真菌物质溢出，推荐在术中用两性霉素B或2%牛磺酰胺（一种具有抗真菌活性的防腐剂）冲洗胸膜，但可能不需要其他方法[72]。
考虑术前、围手术期和术后全身抗真菌治疗非常重要。事实上，手术前抗真菌治疗可提高无复发生存率[26]。如果手术过程中存在真菌污染，那么除了术中胸腔冲洗外，术后抗真菌治疗也是必不可少的。如果没有真菌污染，则可能不需要术后全身抗真菌药物治疗:在22例完全切除曲霉菌球的患者中，尽管术后没有使用抗真菌药物，在中位随访19个月期间未发现复发。然而，在不同的队列中，5%的患者出现复发，这突出了即使采用良好的手术技术也要进行随访的重要性[74]。较长时间的随访显示复发率较高，在一个队列中5 年内复发率超过75%。治疗持续时间必须个体化，但推荐以12周为起点[5]。
对于药物治疗无效的CCPA病例或危及生命的咯血病例，也可能需要手术治疗。这不太可能治愈，但可能会导致更好的疾病控制和提高生活质量。
当其病因诊断不确定时，可以切除曲霉结节。在80例此类患者中，大多数没有接受抗真菌药物治疗，没有复发，中位随访时间为36 个月[7]。
在开始手术之前，患者因素很重要，因为这些患者通常由于其CPA或易患CPA的潜在疾病而导致残余肺功能较差。一份出版物详细总结了需要考虑的因素[72]。医疗保健环境也可能影响进行手术的决定。例如，在无法长期监测疾病症状、药物副作用和放射学的情况下，可以通过手术治愈尽管存在手术风险，但可能更可取[4]。
由于并发症发生率降低和住院时间缩短，如果可能的话，经电视胸腔镜手术优于开胸手术[76-78]。然而，肺门受累、术中出血或粘连可能需要转为开胸手术。同样，全肺切除术可能需要胸廓成形术，曲霉脓胸可能需要开窗或开胸[76]。肺叶下或楔形切除可能可行，并且可能与较少的术后并发症相关[74，79，80]。当肺储备功能减少或粘连妨碍较大切除术时，楔形切除术也可能是优选。
手术并发症包括伤口感染、长期漏气、肺炎、脓胸、出血和死亡。接受结节手术的患者的并发症发生率为3% 至6% [7，76]，空洞病患者的并发症发生率为28 % [74]。
07
长期唑类药物治疗
CPA抗真菌治疗的目的是改善症状和生活质量，阻止进展并可能逆转放射学变化。适当的抗真菌治疗可提高治疗有效率，6个月的伊曲康唑治疗优于不接受抗真菌治疗（76.5%比35.7%）[81]。治疗持续数月;指南推荐治疗6个月，尽管在实践中许多患者仍接受长期治疗[4]。改善可能表现为体重增加和咳痰、咯血和疲劳等症状的改善。
最好在治疗前进行基线CT扫描，并在治疗6个月时复查CT以评估疗效反应。放射学改善可能很缓慢，尽管对于在开始治疗之前放射学恶化的患者来说，放射学稳定性通常是可接受的结果。如果仍然存在大量疾病负担(例如厚壁空洞症或曲霉菌球)，则治疗持续超过6 个月。然后每隔6 至12个月复查影像。
一些患者可能很难停止治疗，例如曲霉菌球和持续咯血的患者。当连续扫描后观察到临床改善和放射学稳定性时，可以停止治疗。然而，复发很常见，影响约20%的病例。复发的风险因素是双侧疾病和存在曲霉菌球[25]。最近，一项针对6 个月与12个月的伊曲康唑的随机试验表明，较长的疗程与较长的无复发间隔相关[82]。
哪一类唑类药物以及为什么使用？
唑类——伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑——是唯一具有可靠抗曲霉菌属活性的口服抗真菌药物，是CPA的一线选择。
大多数数据来自观察性研究;目前尚无比较口服唑类药物的随机试验。伊曲康唑或伏立康唑是最常用的药物，因为其成本较低且积累了使用经验，尽管新型药物泊沙康唑和艾沙康唑具有良好的药代动力学和耐受性。在一项比较各种研究结果的荟萃分析中，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的有效率相似，但没有获得艾沙康唑的数据[83]。
尚没有直接前瞻性地比较各种三唑类药物的实验。比较伊曲康唑和伏立康唑的最大研究发现，伊曲康唑队列中不良事件(包括再入院)发生率较高[84]。此外，更多患者使用伏立康唑获得了临床改善。在另一项研究中，使用生活质量评分评估伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的疗效，与伏立唑和泊沙康唑相比，更多的患者在6个月和12个月时报告使用伊曲康唑随时间恶化[85]。与伏立康唑相比，伊曲康唑出现耐药率可能略高[86]。
唑类的选择必须个体化。必须考虑相互作用的药物，如他汀类药物、质子泵抑制剂和类固醇，包括吸入类固醇。QTc间期延长是除艾沙康唑以外的唑类药物禁忌症，而伊曲康唑可引起水潴留，在心力衰竭中是禁忌症。
我们开始使用伏立康唑或伊曲康唑作为大多数患者的首选药物。对于患有广泛疾病的患者，例如存在大曲霉菌球或多发空洞的患者，考虑到上述研究的结果、伊曲康唑的不良副作用以及在达到伊曲康唑治疗药物水平方面面临的挑战，我们优选伏立康唑。如果对其他药物不耐受，我们考虑使用艾沙康唑或泊沙康唑。理想情况下，应进行伊曲康唑和伏立康唑治疗药物监测。
长期唑类药物治疗的问题
由于毒性、成本和耐药性的出现，唑类药物的长期治疗面临挑战性。所有唑类药物均可引起肝脏相关毒性，需要定期监测肝功能检查。神经病变是唑类药物的另一种类作用，可能导致治疗停止。据报道，服用伊曲康唑的患者中有17%出现周围神经病变，服用伏立康唑的患者有9%，服用泊沙康唑的患者有3% 至8%，服用艾沙康唑的患者则有7%[87-89]。在患有唑类相关神经病的患者中尝试另一种唑类药物具有挑战性，尽管可以根据个体进行尝试。
唑类药物与类固醇相互作用，甚至与COPD患者通常接受的吸入类固醇相互作用。特别相关的相互作用是伊曲康唑与吸入氟替卡松的相互作用。这些相互作用可能导致唑类治疗期间出现Cushing综合征，进而导致肾上腺功能不全。在开唑类药物时考虑到这一点很重要。在开伊曲康唑处方时，我们减少吸入氟替卡松的剂量，或者改用另一种吸入类固醇。
推荐对唑类药物进行治疗药物监测。较高水平与毒性相关，而亚治疗水平可能导致治疗失败。由于CPA患者通常为中老年且低体重，因此毒性很常见，治疗药物监测(TDM)可以帮助个体化剂量以防止毒性。与建议的每日300 mg剂量相比，200 mg剂量的泊沙康唑与CPA患者的不良事件较少相关，同时达到相当水平[88]。同样，每日100mg剂量的艾沙康唑比每日200 mg剂量的艾沙康唑具有更好的耐受性，其水平相当[89]。
唑类药物耐药
由于抗真菌药物的高负担和长期抗真菌药物暴露，CPA治疗期间经常会出现耐药性。对切除的曲霉菌球的研究显示出广泛的表型和遗传多样性，包括传统培养方法未检测到的耐药性分离株。在这方面，曲霉菌球可能是耐药性发展和治疗失败的一个小生境[90]。
事实上，一些研究描述了接受抗真菌治疗的CPA患者分离株的高耐药率。在印度的一项研究中，使用多重PCR 对BAL样本进行检测，发现59% 的CPA患者存在耐药相关突变，主要突变是G54[36]。相反，在英国的另一项基于PCR的研究中，没有发现G54突变;主要突变是TR34/L98H和M220[91]。通常在长期抗真菌治疗后检测到耐药性，并且可能是治疗失败的原因[86，92]。
耐药机制可能会产生唑类药物泛耐药或选择性耐药[93，94]。例如，M220突变表现为对伊曲康唑和泊沙康唑耐药，而伏立康唑和艾沙康唑可能会保留活性。因此，药敏试验对于告知CPA的治疗决策至关重要。
如果从唑类药物治疗患者的痰培养中检测到耐药性，我们将对患者进行临床评估。如果担心临床或放射学恶化，或治疗反应不足，则应认为与耐药分离株相关。如果认为进一步的抗真菌治疗获益，则应考虑静脉注射药物(见下文)。
二线药物经静脉治疗
二线静脉治疗通常用于进展性疾病或具有唑类药物泛耐药性的患者，或对唑类药物治疗不耐受或治疗失败的患者[4]。一些研究还通过启动静脉诱导阶段和口服抗真菌药物维持阶段，在严重病例中使用静脉治疗作为控制感染的手段(即快速减轻感染负担)[75，95]。两性霉素B和棘白菌素是最熟知的静脉注射药物，被WHO列为基本药物。伊曲康唑和伏立康唑也可以静脉注射。较新的抗真菌药物包括静脉注射药物雷扎芬净（rezafungin）和口服药物艾瑞芬净（ibrexafungerp），这些针对CPA药物尚待研究。
棘白菌素类药物包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净，每种药物对曲霉菌病的疗效数据各不相同。这些药物通过阻止真菌细胞壁的重要成分B-D葡聚糖的合成，导致念珠菌的细胞死亡，并抑制曲霉菌属的生长[96]。这些药物会导致念珠菌细胞死亡，并通过阻止B-D葡聚糖的合成来抑制曲霉的生长，而B-D葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成部分[96]。棘白菌素类药物似乎具有良好的耐受性，并且与其相关的药物相互作用很少，因为其不会抑制或诱导细胞色素P450系统[97]。
对于CPA，经验最多的是使用米卡芬净，使用卡泊芬净较少，并且没有使用阿尼芬净所发表的任何经验报道[98]。已发现卡泊芬净和米卡芬净在CPA中具有相似的疗效和安全性特征[99，100]。事实证明，长期应用米卡芬净(每周六次)具有良好的耐受性和疗效[101]。间歇性应用卡泊芬净被发现是一个良好的治疗选择，并且在两个周期之间随周期给予口服伏立康唑治疗时毒性较低[102]。当用作初始治疗时，米卡芬净和两性霉素B被发现与伏立康唑具有相似的疗效[100，103]。然而，发现米卡芬净的安全性明显升高且耐受性更好[95]。
两性霉素B是一种多烯类药物，与真菌细胞膜中的麦角甾醇结合，增加渗透性并导致渗透平衡破坏并最终导致细胞死亡[104]。该药物本身的水溶性非常低，因此与脱氧胆酸钠或脂质络合用于静脉注射[105]。一项荟萃分析报道，两性霉素B 的总体疗效为62% [100]，尽管尚未与棘白菌素类直接比较。脱氧胆酸盐形式与不良反应尤其肾毒性的发生率增加有关。当使用这种制剂时，理想剂量为1 mg/kg，但通常必须减少[100]。脂质体两性霉素B 更常以3 mg/kg的剂量使用，具有更好的安全性和反应率[100，106]。然而，尽管其看起来 “对肾脏更友好”，但会导致大约 15%的患者估计肾小球滤过率(eGFR)永久性轻微降低[100，106]。
传统上，IV抗真菌治疗大多在住院环境中进行，部分原因是需要仔细监测[107]。通过仔细的患者选择和监测，通过门诊抗菌治疗(OPAT) IV抗真菌药物可以获得成功[101，107]。
咯血的管理
咯血是CPA最严重的并发症之一，可能致命[5]。治疗取决于咯血的严重程度、基础肺肺功能、基线PaO2、相关共存病、患者的生理储备和总体体能状态[4]。
手术是明确的治疗方法，所有重度咯血患者都应考虑手术[4]。保守治疗(使用液体和输血)通常不是重度咯血的选择，因为其死亡率>50%，并且最高可达100%，尤其是大咯血时[108]。咯血复发率也很高[109]。几乎总是需要ACT血管造影来确定出血的来源[110]。
轻中度咯血通常可以通过使用氨甲环酸等抗纤溶药物来控制。尽管未经许可且证据有限，但已发现其与出血持续时间和出血量、住院时间和短期死亡率的减少有关[4111-113]。氨甲环酸似乎没有长期显著的临床获益，但短期使用后很少有中风和肺栓塞的报道[4，114]。
在中度或重度咯血的情况下，栓塞封堵源血管可用于急性控制咯血，作为手术前的临时措施，或作为根治治疗[115]。引起CPA咯血的血管通常来自支气管动脉，但也可能是由周围的其他动脉异常引起。推荐在手术前使用栓塞作为临时措施[115，116]。出血患者手术前的栓塞将最大限度地减少术中并发症。
对于无法接受手术的其他患者，栓塞可能是治疗的天花板。然而，在这组患者中咯血的复发率似乎相对较高，这可能是由于先前闭塞的血管再通、新侧支血管的形成或疾病进展所致[75，117]。通过长期抗真菌治疗控制CPA可以降低复发率，并且是治疗的重要组成部分[4，72]。
先前的文献中也描述了将CPA并发咯血的治疗与放射治疗相结合，但似乎并未受到广泛关注[118，119]。最近描述了更多病例报告，但仍需要进一步的研究来了解在实践中这种疗法的全部范围和用途[110，120]。
08
不良预后特征和结局
影响预后和结局的因素可能与患者、疾病程度和治疗有关。尽管风险因素来自大量回顾性观察性研究，但很少进行高质量的临床试验。结局的测量在不同的研究中呈异质性，包括临床、放射学和复合终点。临床指标包括体重、健康状况和呼吸困难，相关研究包括肺功能检测、放射学参数和曲霉菌IgG水平。研究之间缺乏标准化部分解释了所报道结果的差异。从放射学角度来看，空洞壁厚度和胸膜厚度均与临床进展相关，并且是客观测量结果[11]。
总体而言，CPA的预后较差，与某些癌症相当。最近对多个系列的总结发现，大约20%的患者在CPA诊断后的第一年死亡，此后死亡率为7.5%，总体而言，5年死亡率约为50%[38]，尽管大多数研究的随访时间较短，特别是在LMICs国家。粗估计死亡率在5 年时可高达50%，在10 年时可高达67%[121，122]。如果不进行治疗，5年死亡率可能高达80%[4]。
影响病程的患者因素包括年龄、低体重指数(BMI) (<18.5)、C反应蛋白(CRP) 升高(>5 mg/L)以及并存病，如糖尿病、免疫抑制和营养不良[122-125]。不可改变的因素包括年龄和潜在的肺部疾病，间质性肺部疾病似乎比既往结核病更严重[122]。使用皮质类固醇会使结局恶化。一项荟萃分析(两项研究)发现，接受口服类固醇治疗的患者死亡率增加了274%[126]。还有复杂的、多基因的、免疫学背景导致CPA，这一点尚不清楚[127]。患有严重肝病的患者，以及可能是代谢缓慢的东北亚裔患者，副作用的风险更大，因此治疗中断的风险也更大。
英国回顾性队列中，双侧疾病病例中停止治疗复发的可能性明显更高[25]，尽管治疗大多因不良反应而停止，而不是已达到临床治愈/稳定;42%的患者总体复发。既往治疗的持续时间并不能预测复发。在印度，仅6个月的伊曲康唑治疗后，38%的人复发，而12个月的治疗后，这一比例为10%[82]。多叶病变也是复发的一个风险因素，同时需要更年轻和更长的治疗时间才能达到缓解，36%的患者在因症状缓解而停止治疗而在1年内复发[128]。
描述了80例系列曲霉结节患者[7]。总共有91%的患者在手术切除后被诊断出来，另外9%在经皮穿刺活检后被诊断出来。中位随访时间为36个月，没有复发，提示一些患者的早期疾病病程相对良性。事实上，除非患者有症状，否则不建议进行抗真菌治疗;如果存在多个结节，抗真菌治疗有助于确定诊断，因为未采样的结节在治疗中会缩小。
在一项队列中，被认为适合手术的患者中，单纯曲霉菌球和复杂曲霉菌球的10年生存率分别为80.0 和79.6% [74]。
一旦疾病进展为CFPA，长期唑类治疗对逆转呼吸困难的效果有限[4]，尽管可以预防疾病进展和过早死亡。
综上所述，抗真菌药物的选择似乎不会影响死亡率[122123]，尽管必须考虑到假药和不合格药物的真实前景，并在药物监管不力的情况下导致不良结果。伊曲康唑的一些仿制药制剂不足[129130]。许多领域都无法进行TDM，而且暴露不足会导致更糟糕的结局。
09
研究机遇
有许多与发病机制相关的突出问题，CPA的最佳诊断和治疗[131]。其中一些如表1所示。毫无疑问，需要队列和前瞻性研究，通常这些研究最好作为多中心研究进行。
10
结论
CPA早期症状很少。其放射学表现只有在中度晚期才变得明显。曲霉菌属IgG抗体是诊断的基石，结合CT扫描和呼吸道样本中曲霉菌的检测。长期抗真菌治疗可带来最佳的结局，稳定疾病并最大限度地减少症状，包括咯血，并防止肺功能进行性丧失。CPA和肺结核或NTM病的合并感染相对频繁，应寻求治疗。临床明显恶化可能是由于并发细菌感染所致。CPA基因标记物和联合抗真菌治疗的未来前景有望在未来大大改善疗效。
参考文献（略）
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作者：马志明 广州市胸科医院呼吸与危重症医学科
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