不同性别人群中阻塞性睡眠呼吸暂停与急性冠脉综合征在心血管事件的关联

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摘要

背景：性别对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与急性冠脉综合征(ACS)后心血管事件复发相关性的影响尚不确定。本研究旨在探讨阻塞性睡眠呼吸暂停与ACS患者长期心血管结局之间的关系。

方法：在这项前瞻性队列研究中，我们在2015年6月至2020年1月期间招募了2160名ACS患者进行便携式睡眠监测。主要终点是主要心脑血管不良事件(MACCE)，包括心血管死亡、心肌梗死、中风、缺血驱动的血运重建术或因不稳定心绞痛或心力衰竭住院。

结果：在排除睡眠研究失败、中枢性睡眠呼吸暂停、常规持续气道正压治疗和失去随访的患者后，纳入了1927例患者。其中，298名(15.5%)是女性，1014名(52.6%)患有OSA(呼吸暂停-低通气指数大于或等于15）。OSA的患病率女性为43.0%，男性为54.4%。在4339人年(中位数2.9年，四分位数范围1.5-3.6年)中，总体人群中，OSA组MACCE的累积发病率明显高于非OSA组(22.4%对17.7%;校正风险比(HR)1.29,95%CI 1.04-1.59;p=0.018)。OSA患者发生MACCE的风险更高(28.1%vs18.8%;调整后HR 1.68,95%CI 1.02-2.78;P=0.042)，但男性没有(21.6%比17.5%;调整后HR 1.22,95%CI 0.96-1.54;p=0.10)。MACCE患者性别与OSA无显著交互作用(交互作用p=0.32)。女性的风险增加是由于不稳定型心绞痛和缺血驱动的血管重建住院率较高。

结论：在住院的ACS患者中，OSA与后续事件的风险增加有关，尤其是在女性患者中。女性ACS患者在OSA筛查中不应被忽视，应优先考虑针对ACS患者和共病OSA患者的专门干预研究。

介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）是一种常见疾病，在一般人群中，有17%的女性和34%的男性受到影响。OSA与氧化应激、交感神经激活、炎症反应和内皮功能障碍有关，这些因素可能诱发或加重心血管合并症，包括急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）。在不同种族的ACS患者中，OSA患病率高达36%-63%。现有数据显示，OSA在病理生理学、症状、合并症患病率、心血管后果和治疗效果方面存在性别差异。患者的性别也会影响OSA患者ACS的严重程度。然而，在ACS患者中，OSA与心血管结局之间的关系是否存在性别特异性差异尚不清楚。

在社区动脉粥样硬化风险（ARIC）队列中，OSA与心血管事件之间的关联在女性中似乎比没有常见心血管疾病的男性更明显，但从睡眠心脏健康研究（SHHS）中并不明显，反映了样本代表性的差异。然而，对于已确诊ACS的患者，由于在既往ACS队列中女性的代表性不足，没有研究直接评估OSA与女性复发性心血管事件的关联。事实上，我们之前在中期分析中报道了OSA的预后价值，OSA的人群是整个队列的一部分。由于先前的研究患者数量较少，所以未进行性别分层分析。因此，我们使用来自大规模前瞻性队列的最终数据来阐明OSA与患有ACS的女性和男性后续心血管事件的关联。

研究方法

OSA-ACS项目（www.clinicaltrials.gov标识符NCT03362385）是一项大规模前瞻性队列研究，旨在评估OSA与2015年6月至2020年1月在首都医科大学附属北京安贞医院（中国北京）住院的ACS患者心血管结局的相关性，随访至2020年12月。我们招募了18-85岁的患者，并通过夜间睡眠研究入院治疗ACS。ACS被定义为冠状动脉疾病的急性表现，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。我们排除了心源性休克、心脏骤停、预期寿命为<2年的恶性肿瘤和睡眠研究失败的患者（没有充分和令人满意的信号记录的患者）。以中枢性睡眠呼吸暂停为主（≥50%中枢性事件和中枢性呼吸暂停-低通气指数（AHI）≥10次的患者）和那些接受定期持续气道正压通气（CPAP）治疗并在出院后失访的患者也被排除在分析之外。

本研究符合《加强流行病学观察性研究报告》指南，并根据修订后的《赫尔辛基宣言》进行。该方案已获得首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会的批准（2013025）。所有患者均提供书面知情同意书。

所有患者都使用III型便携式睡眠监测设备（ApneaLinkAir;Resmed，澳大利亚）在住院期间临床稳定后（入院后中位数2天（四分位距（IQR）1-3天））。训练有素的研究人员在睡前独立地将设备应用于患者，并在第二天早上收集。便携式诊断设备的输出由对患者临床特征不知情的研究人员记录在专门的睡眠呼吸暂停数据库中。记录了以下信号：鼻气流、胸腹运动、打鼾发作、心率和脉搏血氧饱和度。我们根据美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine）的标准对睡眠研究进行评分。呼吸暂停定义为气流缺失≥10秒（如果存在胸腹运动，则为阻塞性呼吸暂停，如果不存在胸腹运动，则为中枢性气流）。低通气定义为气流减少30%，持续≥10秒，动脉血氧饱和度降低>4%。AHI是每小时记录的呼吸暂停和呼吸减退的次数。OSA定义为AHI≥15.AHI<15的患者被认为是非OSA组。

根据当前指南，所有患者在指数ACS住院期间均接受标准治疗。记录基线人口统计学、临床和程序信息。使用ESS分析自我报告的嗜睡程度。AHI≥15，特别是那些白天过度嗜睡的人，被转诊到睡眠中心进行进一步评估。

研究终点

所有患者均接受至少6个月的随访，并计划在1个月、3个月、6个月和12个月时随访，此后每6个月一次（如果适用）。临床事件是通过门诊就诊、医疗记录或研究人员的电话收集的，他们对患者的睡眠结果不知情。

主要终点是主要不良心脑血管事件（MACCE），定义为心血管死亡、心肌梗死、中风、缺血驱动的血运重建或因不稳定型心绞痛或心力衰竭住院的复合。次要终点包括主要终点的各个组成部分、心血管死亡、心肌梗死或缺血性中风的复合、心脏事件（心血管死亡、心肌梗死、缺血驱动的血运重建或因不稳定型心绞痛或心力衰竭住院）、全因死亡和重复血运重建。所有终点均根据心血管试验标准化数据收集倡议提出的定义进行定义。所有事件均由对睡眠研究结果不知情的裁判员独立评估。裁判员还审查了原始文件，并确定了入院和/或血运重建的必要性。

统计分析

假设与无OSA患者相比，OSA患者的ACS发生率绝对增加5%（从15%增加到20%），我们估计需要2014名患者，占10%的退出率（α=0.05和功效=80%）。基线临床和程序特征按性别以及性别和OSA/非OSA组进行总结，使用平均值±标准差或中位数（四分位距）作为连续变量，使用频率作为分类变量。我们使用了连续变量正态性的Shapiro-Wilk检验。采用t检验比较具有正态分布的连续变量，采用Mann-WhitneyU检验比较具有非正态分布的连续变量。在适当的情况下，使用卡方统计或Fisher精确检验比较分类变量。根据OSA组在总体人群以及女性和男性亚组中的主要和次要终点的累积发生率显示为Kaplan-Meier曲线，并通过对数秩检验进行比较。

为了评估OSA(AHI小于或等于15事件)与总体人群和性别中随后心血管事件的时间之间的关系，我们使用未调整、部分调整和完全调整的Cox比例风险模型。模型协变量是根据临床相关性或与结果显示单变量关系的变量来选择的。这些包括1)年龄和身体质量指数(BMI);2)年龄、BMI、吸烟(无(参照)、既往、目前)、高血压、糖尿病、高脂血症、既往心肌梗死、卒中及临床表现(不稳定型心绞痛(参照)、急性心肌梗死)。此外，我们通过将患者分层为无(AHI<5)，轻度(5≥AHI<15)和中度/重度(AHI小于或等于15)OSA组进行敏感性分析，并使用AHI(或logAHI+1)作为连续变量。我们通过使用主要结果的单个组成部分以及其他复合结果作为因变量来重复分析。

在完全调整后的模型中纳入乘法相互作用项，以评估性别是否改变了OSA与心血管事件风险之间的关联。此外，我们按性别评估了夜间低氧血症和嗜睡指标与MACCE之间的关系。最后，我们通过协变量水平进行了重要的亚组分析。考虑到可用事件的数量，仔细选择了包含的变量，以确保最终模型的简约性。如果患者经历了多个事件，则仅将第一个事件包括在分析中。计算95%置信区间的风险比(HR)

所有分析均使用SPSS25.0(IBMSPSS,Armonk,NewYork,NY,USA)进行。双侧p值<0.05认为有统计学意义。

结果

基线临床和程序特征

研究招募了2160名ACS患者，其中2058人进行了成功的夜间睡眠研究。

排除中枢性睡眠呼吸暂停和随访缺失的患者;剩下1969名OSA患者并进行随访。其中，仅有42例(2.1%)患者接受常规CPAP治疗(每月>4h·day和>21天)，男女比例相似(2.3%对2.1%，p=0.83)。最终分析纳入1927例患者(图1)。患者平均±SD年龄为56.4±10.5岁。其中女性298例(15.5%)，OSA患者1014例(52.6%)。与男性相比，女性年龄更大，肥胖程度更低，高血压、糖尿病和高脂血症等传统风险因素的患病率更高，但目前吸烟的可能性更小。与男性相比，女性被诊断为心肌梗死和接受血管重建的可能性更小。女性的OSA患病率低于男性(43.0%比54.4%，p<0.001)(补充表S1)。

补充表S1

按性别和OSA类别划分的基线特征见表1和表2。在两性中，OSA患者均表现出较高的BMI和腰臀比。在女性中，OSA患者年龄较大，肾功能较差。在男性中，OSA患者更容易发生高血压、既往经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、肾功能、左心室功能恶化以及接受降压药物治疗。其他信息在两性OSA和非OSA患者之间普遍匹配良好。

在4339人年(中位数为2.9年，IQR为1.5-3.6年)中，389例(20.2%)患者出现MACCE的主要结局。在整个样本中，OSA患者的MACCE累积发生率明显高于无OSA患者(22.4%vs17.7%;调整后(HR 1.29,95% CI 1.04-1.59;p=0.018)(图2a和表3)，校正了人体测量(年龄和BMI)以及其他潜在混杂因素(危险因素和临床表现)。然后我们根据OSA严重程度进行敏感性分析，发现只有中度/重度OSA(HR 1.40,95% CI 1.01-1.92;p=0.041)和非轻度OSA(HR 1.05,95% CI 0.78-1.48;p=0.77)与无OSA组相比MACCE风险增加相关。此外，我们使用AHI作为连续变量进行线性回归分析，但未发现与MACCE有显著关联(AHI:HR 1.00,95% CI  1.00-1.01;p=0.26;logAHI+1:HR 1.28,95% CI 0.99-1.66;p=0.06)。此外，为了评估OSA(AHI值)与低氧血症指标以及嗜睡(ESS)之间的潜在相关性，我们创建了未调整、部分调整或完全调整的模型，其中每个低氧血症和嗜睡指标单独作为协变量引入，并发现OSA和MACCE之间的相关性仍然很强;95%置信区间没有跨越统一线(图3)。OSA组和非OSA组在个体心血管事件方面没有显著差异(表3)。

图2

表3

图3

在性别分层分析中，OSA与女性(log-rankp=0.029)和男性(log-rankp=0.022)较高的MACCE发生率相关。然而，在多变量Cox模型中，OSA与女性长期MACCE的高风险相关(28.1%对18.8%;调整后危险度1.68,95% CI 1.02-2.78p=0.042)，但男性没有(21.6%比17.5%;调整后HR 1.22,95%  CI 0.96-1.54;P=0.10)(表3，图2b和c)。在MACCE方面，性别和OSA之间没有显著的相互作用(相互作用p=0.32)。在OSA患者中，女性的MACCE率名义上高于男性(28.1%比21.6%;Hr 1.31,95% CI 0.92-1.88;p=0.13)。在没有OSA的患者中，MACCE率在性别之间相似(18.8%vs17.5%;Hr 1.01,95% CI 0.68-1.48;p=0.97)。

此外，夜间低氧血症和嗜睡与两性MACCE风险增加无关(补充表S2)。

补充表S2

在女性和男性OSA组与非OSA组之间，心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和缺血性事件的发生率均无显著差异(表3和补充图S1)。女性MACCE风险增加的主要原因是不稳定型心绞痛住院率显著升高(23.4%vs12.9%;校正后HR 2.00,95% CI 1.12-3.56;P=0.019)和缺血驱动的血运重建术(13.3%vs5.9%;调整后HR 2.66,95% CI 1.16-6.13;p=0.021)与非OSA组比较(图4)。相比之下，不稳定型心绞痛的住院率(14.1%vs12.8%;调整后HR 1.12,95% CI 0.85-1.49;P=0.42)和缺血驱动的血运重建术(8.7%vs7.4%;校正后HR 1.11,95% CI 0.77-1.60;p=0.58)在患有OSA的男性中与没有OSA的男性相似(图4)。除了重复血运重建(相互作用p=0.015)之外，在次要终点(所有的相互作用p大于或等于0.07)中，性别和OSA之间没有显著的相互作用。事件的粗略数量列在补充表S3中。

图4

补充表S3

亚组分析

我们根据年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、既往冠状动脉疾病和临床表现进行了额外的亚组分析。虽然在一些亚组之间发现了差异，但OSA与MACCE的关联并没有被这些混杂因素(所有的相互作用p大于或小于0.12)所改变(补充表S4)。

补充表S4

讨论

在这个大型前瞻性ACS队列中，OSA的存在与ACS发病后发生心血管事件的风险显著升高相关，中位随访时间为近3年。尽管男性患者的OSA患病率较高，但>40%的女性患者也有OSA。在性别分层分析中，在调整了人体测量学和心血管危险因素后，OSA与女性MACCE风险增加相关，而与男性无关，尽管没有注意到性别与OSA的显著相互作用。女性阻塞性睡眠呼吸暂停相关的风险增加可能是由缺血导致的计划外再住院和/或血管重建所致。据我们所知，这项研究首次探讨了阻塞性睡眠呼吸暂停与ACS患者心血管结局之间的性别差异。

越来越多的证据表明，OSA是长期不良心血管结局的独立预测因子，但在ACS后的急性环境中可能具有心脏保护作用。在睡眠和支架研究(68.5%ACS)中，OSA患者在随访1.9年后PCI后发生MACCE的风险为1.57倍。然而，最近发表的ISAACC研究报告称，在随访3.4年时，OSA并不会增加ACS后心血管事件复发的风险。相比之下，我们的研究在更大的人群中显示，在中位随访2.9年时，MACCE的风险显著且逐渐增加，这与Sleep and Stent研究一致。结果的差异可能与ACS人群的种族背景和潜在危险因素的差异有关，也表明ACS表型存在潜在的异质性。值得注意的是，OSA-ACS项目的患者比ISAACC研究具有更多的传统危险因素和更严重的日间嗜睡，与Sleep and Stent研究相当。

尽管OSA与ACS患者后续心血管事件的关联已得到充分证明，但关于性别对这种关联影响的数据有限且相互矛盾。研究设计、结局和随访持续时间的差异可能解释了不同的发现。SHHS显示，OSA的严重程度可能与男性的死亡率、冠状动脉疾病和心力衰竭或卒中有关，但与女性无关。SHHS是一个以社区为基础的队列，其中只有24%的男性和11%的女性患有OSA（AHI≥15），而我们的研究包括一个具有广泛OSA严重程度的临床队列。相比之下，ARIC和SHHS联合队列研究显示，OSA与女性心血管事件、死亡和左心室肥厚相关，但与男性无关。作者提出的一种解释是，与ARIC样本相比，SHHS样本更年轻，总体事件发生率较低。总体而言，先前的历史队列主要集中在没有心血管疾病的受试者身上。在ACS患者的二级预防方面，没有研究评估OSA对长期预后影响的性别相关差异。我们的研究纳入了连续的ACS患者，其中>40%的患者患有心肌梗死，因此与一级预防队列相比，这是一个高风险亚群。结果显示，女性发生后续心血管事件的风险更高，而男性则不然，在这些患者中，与OSA相互作用的其他合并症可能起更重要的作用。应该注意的是，在联合或单个心血管事件中，性别与OSA之间没有相互作用的信号，这可能是由于该队列中的女性比例较小且在相对较短的随访期间发生的事件数量较少，所以缺乏力量，因此，在女性主导的队列出现更多证据之前，应谨慎看待OSA女性风险增加且具有临床相关性的建议。

OSA与女性结局的潜在关联可以通过OSA的症状、病理生理学和后果的特定特征来解释。OSA女性主要表现为非特异性症状，包括失眠、抑郁、疲劳和晨起头痛。女性更可能出现以快速眼动为主的OSA和较短的呼吸事件，这可能与较高的交感神经活动和夜间缺血有关，导致更高的心血管风险。OSA女性表现出更大的内皮功能障碍和血小板活化，所有这些都与动脉粥样硬化和缺血事件的进展有关。此外，我们发现女性患者的年龄比男性大。这是因为男性在生命早期发生OSA，而女性通常在绝经后发生OSA。我们可以推测，男性终生暴露于OSA的时间较长，可能会对OSA相关损伤提供一些保护。在ACS的急性期也是如此，因为OSA相关的间歇性缺氧可能导致缺血预处理并促进冠状动脉侧支的形成。值得注意的是，女性既往发生心肌梗死的几率低于男性，导致既往缺血的心脏保护作用较差。最后，女性在所有三个传统危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症）的患病率也高出≈30%。这些因素与OSA共存可能产生协同效应，促进新病变的发展，并增加缺血事件，包括ACS患者因不稳定型心绞痛住院和缺血驱动的血运重建。

在非嗜睡OSA和稳定型冠状动脉疾病患者中，随机对照试验（SAVE和CPAP在冠状动脉疾病和睡眠呼吸暂停中的随机干预研究）的数据不支持CPAP对二级心血管保护的有益作用。ISAACC试验也未能显示CPAP治疗可预防ACS患者的心血管事件。中性结果表明，OSA的有害作用可能与不同的临床表型有关。在SAVE研究中，与心血管事件相关的高危临床表型（例如脑血管疾病和糖尿病患者）对CPAP治疗的反应更好。应该注意的是，在所有三项干预性试验中，女性占总人口的<20%，从而将样本限制在可能较低的风险组。在本研究中，患有OSA的女性患者在ACS后发生复发事件的风险显着早期且增加，因此代表了可能更有可能对干预做出反应的高风险亚群。对于ACS患者，筛查OSA非常重要，尤其是在女性中。这些发现应促使专门的研究进一步探索CPAP治疗对患有ACS的女性的益处。

研究局限性

首先，尽管样本量很大，但女性仅占总人口的15.5%，这可能不足以发现性别特异性差异。然而，在冠状动脉疾病队列或随机研究中，女性的代表性通常较低（14.8-16.0%）。探索性结果应在女性主导的ACS队列中得到验证。其次，基于便携式睡眠监测仪的OSA诊断可能低估了OSA的严重程度。然而，研究表明，便携式睡眠监测仪可替代多导睡眠图诊断OSA。第三，尽管在ACS急性情况下，OSA的严重程度可能被高估，但在任何高危急性疾病（包括心力衰竭）的情况下，OSA的评估也是如此。第四，在可能暴露于镇静药物的急性ACS环境中，便携式睡眠研究在检测中枢性睡眠呼吸暂停方面的准确性可能不如传统的有人值守多导睡眠图准确。然而，我们在临床稳定后进行了睡眠研究，中位数为入院后2天，此时在紧急情况下使用的镇静药物（例如吗啡）已被代谢。第五，应考虑OSA在症状、病理生理学和合并症方面的异质性。未来的研究应整合每种性别的症状和睡眠障碍，并将治疗选择与临床表型联系起来。最后，总体样本主要是东亚和非肥胖者。因此，研究结果可能不容易推广到西方和肥胖人群。

结论

在这项针对住院ACS患者的前瞻性队列中，OSA与后续心血管事件的风险增加相关，尤其是在女性中。在ACS住院期间，不应忽视女性患者的OSA筛查，应优先考虑针对ACS合并OSA女性的专门干预研究。

翻译：刘阳 审核：邹菲 

大连医科大学附属第一医院睡眠呼吸诊疗中心

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