如何管理难治性侵袭性肺曲霉病

胸科之窗

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背景:侵袭性曲霉病与血液恶性肿瘤患者和造血细胞移植受者发病率和死亡率显著升高相关。初次抗真菌治疗失败的患者预后较差。

目的:旨在为难治性侵袭性肺曲霉病的诊断和治疗提供指导。

来源:我们使用PubMed对原始文章、荟萃分析和系统综述进行了回顾。

内容:探讨侵袭性肺曲霉菌病的诊断标准及原发感染的治疗证据。我们概述了难治性疾病的诊断方法。我们提出了难治性疾病的治疗流程并讨论了实验性抗真菌药物的作用。

推断:对于接受抗真菌治疗期间病情恶化的患者，需要对诊断进行彻底的评估，以确认曲霉菌病的诊断并排除其他合并感染。治疗应个体化。目前的选择包括改用另一种三唑类、过渡到两性霉素B脂质制剂或联合使用抗真菌治疗。

病例小插曲

1例77岁男性被诊断为骨髓增生异常综合征引起的急性髓系白血病，尽管接受了地西他滨和西达珠定治疗，但病情仍进展。骨髓活检显示骨髓细胞增生，原始细胞为19%。治疗突变小组发现了柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 酶突变体的证据。治疗改为依维替尼（ivosidenib），一种口服小分子IDH1抑制剂。其血液恶性肿瘤与重度中性粒细胞减少症有关。患者接受氟康唑进行初级抗真菌预防，并因发热和干咳入院。胸部计算机断层扫描(CT)显示新出现的边缘模糊的肺结节(最大为1.6 cm)(图1A 和[B])。行支气管镜检查并进行支气管肺泡灌洗(BAL)。真菌培养未见生长。BAL曲霉甘露聚糖呈阳性(指数1.253)。血清曲霉甘露聚糖呈阴性。患者开始服用泊沙康唑。由于与泊沙康唑的药物相互作用，减少了依维替尼的剂量。启用唑类药物治疗后，丙氨酸转氨酶显著升高。抗真菌治疗第2周改为艾沙康唑。在第4周时发现双下叶新出现结节影区域(图1C)。艾沙康唑血清浓度为2.4 mcg/mL，表明药物暴露充足。患者在6周时因发热性中性粒细胞减少症再次入院。胸部CT扫描显示肺结节间断性进展，其周围存在磨玻璃样阴影（图1D）。再次进行支气管镜检查。BAL曲霉半乳甘露聚糖阳性（指数>3.750）。

图1.(A/B)初始胸部CT影像显示右上叶和中叶出现新的边缘模糊的肺结节(箭)。双肺下叶清晰。新出现右侧少量胸积液。(C) 经过 4周的抗真菌治疗后，影像学显示双肺下叶见不规则结节簇集聚集区域。（D）6周时，影像学显示双肺下叶多灶性肺阴影,提示有明显的间断性进展，其周围伴GGO和持续结节簇集区域。上叶结节的大小也有所增加(未显示)。

引言

侵袭性曲霉病对血液恶性肿瘤患者和同种异体造血细胞移植(HCT)受者构成重大威胁。归因死亡率仍然很高[1，2]。初次抗真菌治疗失败的患者预后较差。一些协会已经发布了侵袭性肺曲霉病的诊断和分类标准，并提供了治疗推荐[3-6]。然而，在临床实践中，每个病例都带来了独特的诊断和治疗挑战。在这篇叙述性综述中，我们的目的是在提供病例小插图的同时指导读者了解难治性侵袭性肺曲霉病的诊断和治疗。

诊断

根据欧洲癌症研究与治疗组织和真菌病研究组教育与研究联盟(EORTC/MSGERC)认可的共识定义，该患者可能患有侵袭性肺曲霉病[7，8]。尽管这些标准是为研究目的而制定，但我们在临床环境中经常遵循相同的概念。患者具有疾病的宿主因素(严重和长期的中性粒细胞减少症)、临床症状(发烧和咳嗽)、放射学检查结果(肺结节伴周围GGO)和BAL曲霉半乳甘露聚糖阳性。

根据EORTC/MSGERC标准，下列任何一种情况均被视为疾病的真菌学证据:(i)血清、血浆、脑脊液或BAL液中的曲霉半乳甘露聚糖指数值为1.0，或(ii)血清或血浆指数值0.7 联合BAL液指数值0.8 [8]。基于传统的培养方法其敏感性并不理想，在这种情况下缺乏真菌生长就说明了这一点。由于缺乏标准化，基于分子的曲霉病诊断方法此前被排除在共识定义之外。近年来已上市PCR检测。在修订的定义中，曲霉PCR被纳入诊断标准之一(真菌学证据)[8]。在一项荟萃分析中，BALF中PCR检测的敏感性估计为76.8-78.4%，特异性为93.7-94.5% [9]。曲霉菌PCR尚未广泛用于临床。与任何其他测试方式一样，基于分子的方法必须在适当的临床背景下进行解释。临床医生必须根据临床判断来区分定植和感染。

初步治疗

建议使用霉菌活性三唑类作为侵袭性曲霉病的初步治疗药物[3-6]。在一项具有里程碑意义的研究中，发现伏立康唑优于脱氧胆酸盐两性霉素B [10]。在头对头比较中发现艾沙康唑和泊沙康唑均不劣于伏立康唑[11，12]。美国传染病学会[4]和欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)推荐伏立康唑和艾沙康唑作为一线药物[6]。这些指南是在泊沙康唑随机试验结果发表之前发布的[11]。

伏立康唑与几种副作用有关，包括闪光幻觉、头痛、胃肠道不耐受和肝酶升高[13]。我们的临床经验是，泊沙康唑和艾沙康唑的副作用较少，临床试验也证明了这一点[11，12]。

如果根据影像学表现强烈疑似有侵袭性霉菌感染，并且真菌培养和非培养诊断结果均呈阴性，则可以选择两性霉素B治疗来覆盖可能性的毛霉菌病。然而，如上所述，三唑类药物治疗在侵袭性曲霉菌病的初步治疗中优于两性霉素B。鉴于棘白菌素的反应率较低，不推荐将其作为单一疗法[14-16]。

病例小插图评论:用突变型IDH1的小分子抑制剂治疗AML。这种类型的低强度化疗通常提供给不太可能耐受阿糖胞苷联合蒽环类药物标准方案（7+3方案）的老年、不适合的患者。该患者有骨髓增生异常综合征病史和长期中性粒细胞减少症病史，这些病史在AML诊断之前就使其面临侵袭性曲霉病的高风险。泊沙康唑是一种合适的治疗选择，考虑到伏立康唑更常不耐受并存在其他副作用，尤其老年人[13]。然而，丙氨酸转氨酶显著升高(超过正常上限的3倍)导致泊沙康唑停药。在SECURE试验中，与接受伏立康唑治疗的患者相比，接受艾沙夫康唑治疗的患者发生肝胆疾病的频率较低(9% vs.16%;p = 0.016)[12]。因此，改用艾沙康唑是合理的，并且被证明耐受性良好。

难治性疾病 

患者在启动抗真菌治疗后可能其病情没有得到改善。难治性疾病被定义为在抗真菌治疗期间出现感染加重或出现新的相关临床体征或症状或影像学表现[17]。我们建议，经过至少2周的抗霉菌活性治疗后，该疾病被认为是难治性的。在这种情况下，应排除中性粒细胞恢复引起的免疫重建。临床医生应确保患者接受治疗，评估药物之间相互作用，并确认抗真菌药物的血清浓度在治疗范围内。共存感染也可能导致这些严重免疫抑制个体的临床恶化[18]。图2提出了疑似真菌感染的诊断检查。还应排除其他病因(细菌或病毒感染)。

图2.疑似难治性侵袭性肺部真菌感染的诊断检查。应排除其他感染性病原体和潜在血液恶性肿瘤的进展。在造血细胞移植受者中，鉴别诊断包括肺部慢性移植物抗宿主病的进展。  a 与曲霉病不同，血培养镰刀菌通常呈阳性(约40% 的患者)。b与治疗前β-D-葡聚糖和/或血清曲霉半乳甘露聚糖值比较。c如果有相关流行病学史(居住或旅行到流行地区、来自居住在流行地区供体的实体器官移植受者)，则需要进行组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病检测。双相真菌的抗体检测对中性粒细胞减少症患者的诊断率有限。d市售检测方法不能检测到所有产生耐药性的突变。e应对通过 CT引导下经皮活检所获得的组织进行培养。如果将BALF送去进行真菌培养，则通过经支气管活检获得的组织培养的额外诊断率有限。

侵袭性曲霉病最常由烟曲霉引起。曲霉菌属的隐存菌株最近也被认为是病原体。疾病难治性可能与三唑类药物耐药有关[19-22]。这最常由编码14a-去甲基酶的cyp51a基因突变介导，14a-去甲基酶是一种麦角甾醇(真菌细胞膜的关键组成部分)生物合成的酶。2010年之前在美国进行的研究中，有高达7%的造血细胞和实体器官移植患者的标本中发现了对唑类药物耐药的烟曲霉[23-25]，而荷兰的一项回顾性队列研究(2011e2015)报道了19%的伏立康唑耐药的分离株[26]。由曲霉菌属焦曲霉组（Aspergillus section Usti）(最常见的是热焦曲霉)引起的感染与预后较差相关，因为这些真菌对霉菌活性三唑类药物的敏感性降低，并且尚未明确定义最佳抗真菌治疗[27]。如果从难治性疾病患者的呼吸道标本中发现曲霉菌，则应进行菌种鉴定和抗真菌药敏试验。

案例小插图评论:患者对治疗的依从性。艾沙康唑的治疗靶点尚未明确。根据ESCMID指南，血浆谷浓度为2-3 mcg/mL（II/III期临床试验的平均浓度范围）表明有足够的暴露[6]。重复支气管镜检查，BAL细胞学检查未显示，未发现其他病原体。BAL曲霉半乳甘露聚糖被证实呈阳性。重要的是要注意半乳甘露聚糖检测与其他真菌的交叉反应性。特别是，镰刀菌病可以在中性粒细胞减少的宿主中引起类似的临床和放射学表现[28]。曲霉半乳甘露聚糖在毛霉菌病中预计不会呈阳性。由于患者存在严重血小板减少症，因此推迟了经支气管活检，这是血液恶性肿瘤患者的常见异常。从诊断的角度来看，组织病理学可能会有所帮助。曲霉菌属的菌丝以约45度的锐角表现出频繁的分隔和分支。接合菌的菌丝宽阔、少隔、成直角分支，并且倾向于产生丝带状结构。

挽救治疗

  我们所提出的管理难治性疾病买的手段归纳在图3中。作为第一个步骤，应该做治疗性药物监测（TDM）。血液疾病患者治疗失败的一个常见原因是肠道吸收功能受损。这可能与化疗诱导的粘膜炎或肠道移植物抗宿主病（GVHD）有关。如果药物浓度处于亚治疗水平，三唑类药物剂量应做相应调整。可考虑联合棘白霉素类药物，直到唑类药物达到治疗浓度。

就难治性疾病的治疗性三唑类药物浓度而言，我们推荐应用其他霉菌活性唑类药物或两性霉素B脂质体来代替以及考虑联合应用棘白霉素类药物(图3)。如果方案可行，要鼓励参与实验性抗真菌药物的临床试验。:对于CYP51a介导的三唑类药物耐药，已观察到两种模式：(i)伊曲康唑和泊沙康唑耐药性（对于伏立康唑和艾沙康唑有不同的敏感性）和(ii)伏立康唑和艾沙康唑耐药性（对伊曲康唑和泊沙康唑有不同的敏感性）[29]。根据这些模式，我们提出一个三唑类药物替换方案，归纳在图3。不推荐伊曲康唑作为侵袭性曲霉病的治疗药。

图3.难治性侵袭性真菌感染医疗管理的提议。治疗药物浓度:伏立康唑1-5.5 mcg/mL。泊沙康唑 > 1 mcg/mL。艾沙康唑 > 2 mcg/mL。两性霉素 B脂质复合物是两性霉素B脂质体的替代品。应避免脱氧胆酸盐制剂，因为存在肾毒性风险。a考虑快速/超速代谢剂的替代三唑类药物。b治疗应以曲霉菌属抗真菌敏感性(如果有)为指导。c对于实验性抗真菌药物，患者可以参加临床试验或通过扩展获取计划接受药物。IV:静脉注射;LAmB两性霉素B:脂质体;PPI:质子泵抑制剂。Lomentosporiosis: 多育节荚孢 。

在一个随机、双盲的血液性恶性肿瘤或HCT受者的临床试验以及确诊/临床诊断的原发性曲霉病中，接受两性霉素B脂质体每天3 mg/kg和每天接受10 mg/kg高剂量治疗14天初始治疗之间的12周生存率相似(72% vs. 59%, p > 0.05) [30]。如果选择两性霉素B脂质体治疗难治性曲霉病，我们推荐剂量为每天5 mg/kg。

对于侵袭性曲霉病的初始治疗已研究了抗真菌药物联合治疗。在血液性恶性肿瘤患者或HCT受者中进行了1项随机、双盲对照试验。接受伏立康唑单药治疗患者的6周死亡率为27.5%，而接受伏立康唑和抗真菌药物联合的患者死亡率为19.%(p=0.087) [31]。在血清或BAL曲霉半乳甘露聚糖阳性的患者中，单药治疗者死亡率为27.3%，联合治疗者为15.7% (p= 0.037)。参与接受药物联合治疗的患者组抗真菌治疗中位时间为14天。该研究显示半乳甘露聚糖阳性的亚组患者从联合治疗中获益。研究提示在疾病过程中这些患者较早得到诊断，其总死亡率降低。

对于初次治疗失败的难治性疾病患者，就联合治疗的有效性得出明确的结论则更具有挑战性。一项对血液系统恶性肿瘤、HCT和实体器官移植受者的研究进行的荟萃分析显示，与单药治疗相比，作为挽救联合治疗的12周生存率[Peto比值比（OR）1.80；95%置信区间（CI）1.08-3.01]和临床成功率（Peto OR 2.17；95%CI，1.21- 3.91）[32]均有所提高 。在大多数研究中，两性霉素 B或伏立康唑与棘白菌素联合使用。对于从中性粒细胞减少症中恢复或药物免疫抑制减少的患者，联合治疗可能特别获益[33]。

可以考虑手术切除来治疗未引起播散的单侧难治性疾病，尤其存在坏死性病变的情况下。然而，由于与严重中性粒细胞减少症和血小板减少症相关的风险，血液恶性肿瘤患者通常避免手术干预。

新的抗真菌药物

Olorofim

Olorofim 属于orotomides [34]。它是催化嘧啶合成的二氢乳清酸脱氢酶的可逆抑制剂。抑制嘧啶合成会影响真菌细胞壁成分的合成并导致细胞裂解。其口服生物可利用。Olorofim对多种霉菌有活性，包括烟曲霉[35-39]。由于其独特的作用机制，Olorofim在体外对可能对其他抗真菌药物耐药的真菌具有活性，例如唑类耐药的曲霉菌属，包括隐蔽菌种。

在一项2b期开放标签研究中，在治疗选择有限的重症侵袭性真菌感染患者群体中研究了olorofim（NCT03583164）。olorofim治疗侵袭性曲霉菌病的有效性和安全性正在一项3期随机对照试验中进行研究(olorofim曲霉感染研究，OASIS;NCT05101187)。患者被随机分配接受olorofim与脂质体两性霉素B 治疗。主要终点是第 42天的全因死亡率。根据其设计，该研究将评估先前治疗失败的难以治疗的感染。

Fosmanogepix

Manogepix 是真菌Gwt1酶的抑制剂，可催化糖基磷脂酰肌醇锚定人形蛋白生物合成的早期步骤[40]。该酶的抑制会影响真菌细胞壁完整性所需甘露糖蛋白的成熟和定位。Fosmanogepix是manogepix的前体药物。其有静脉注射和口服制剂可供使用[41]。Fosmanogepix在体外对曲霉菌属[42，43]、赛多孢霉属和镰刀菌属具有活性[44-48]。一项针对治疗由曲霉菌属或罕见霉菌引起的感染的开放标签2 期试验中纳入了21 例参与者(AEGIS;NCT04240886)。该研究提前终止，因为该公司正在优先进行随机比较3 期试验。

Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）

艾瑞芬净是一种三萜类抗真菌药[49]。其是一种抑菌剂，通过破坏(1，3)-β-D-葡聚糖合酶发挥作用。它是口服生物可利用制剂[50]。艾瑞芬净表现出体外抗曲霉菌菌属的活性，包括唑类耐药和隐性菌株[51-53]。

艾瑞芬净已被批准用于治疗外阴阴道念珠菌病[54-57]，目前正在研究作为棘白菌素治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病后的降阶梯口服药物。一项针对难治性或不耐受真菌疾病患者的标准抗真菌治疗中评估艾瑞芬净的疗效和安全性研究已经完成（FURI；NCT03059992）。这是一项开放标签、单臂研究。参与本研究的难治性或复发性侵袭性曲霉病患者接受了艾瑞芬净联合另一种抗真菌药物的治疗。

Rezafungin（瑞扎芬净）

新型长效静脉注射用棘白菌素瑞扎芬净已被批准用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病[58]。瑞扎芬净具有抗曲霉菌活性，目前正在研究用于预防同种异体HCT受者真菌感染(ReSPECT;NCT04368559)。

在难治性曲霉病治疗中哪些新型抗真菌药物可能发挥作用?

如果证明olorofim对侵袭性曲霉病有效，则可用于治疗难治性疾病患者。如果FURI试验的结果是支持性的，则可以考虑使用两性霉素B脂质体联合艾瑞芬净治疗难治性曲霉菌病。与其他棘白菌素一样，瑞扎芬净预计不会用作单药疗法，其在联合方案中的作用尚不清楚。

病例转归

该患者开始应用两性霉素B脂质体。联合治疗不太可能提供额外的治疗获益。与患者及其家人讨论了总体预后，他们理解难治性白血病、持续性中性粒细胞减少症、难治性感染和虚弱的影响。患者出院回家接受临终关怀。该病例显示了当潜在的免疫功能低下状况无法逆转时治疗侵袭性霉菌感染的挑战。考虑到病例的复杂性，任何批准的或实验性的抗真菌治疗都可能导致不利的结果。免疫调节方法(例如粒细胞输注和重组干扰素-γ注射)并未显示出与辅助疗法相同的获益。正在考虑其他新方法（免疫检查点抑制和基因工程烟曲霉特异性嵌合抗原受体T细胞疗法），但在很大程度上仍处于实验阶段。该病例还显示在这一领域进行临床试验的挑战，因为主要死亡终点取决于侵袭性真菌感染和潜在血液恶性肿瘤的预后。

尽管引入了霉菌活性三唑类药物治疗，但侵袭性曲霉病的死亡率仍然很高。导致治疗失败的原因有很多，结果在很大程度上取决于及时诊断和免疫抑制的净状态。快速诊断方法和新型抗真菌药物的引入是否会改变当前的格局还有待观察。

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