胸科之窗
翻译：乔静
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摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea,OSA)是一种常见的睡眠障碍，可影响所有年龄组，并与许多合并症(尤其是心血管疾病)相关。持续气道正压通气(CPAP)是治疗OSA的金标准。然而，坚持PAP治疗一直是一个挑战，估计依从性在20%至80%之间。如果在合适的患者中使用，下颌推进装置(MAD)是一个很好的替代选择。MAD对轻度和中度OSA最有效，但对重度OSA无效。手术选择是侵入性的，不适合严重的OSA，并且与疼痛和较长的愈合时间有关。舌下神经刺激(HGNS)或上呼吸道刺激(UAS)是一种治疗不能耐受CPAP治疗的中重度OSA患者的新疗法。我们查阅了MEDLINE(PubMed)数据库。搜索过程产生了303篇文章；31篇符合纳入和排除标准，被纳入。我们的结论是舌下神经刺激对于不能耐受CPAP治疗的中重度OSA患者是一种非常有效和新颖的替代疗法。坚持HGNS优于CPAP。然而，需要更多的发展来确保最高的安全性。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；舌下神经刺激；颏舌肌；DISE；BMI；完全同心塌陷；儿童；CPAP
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介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea, OSA)是一种常见病，成年人中约有3%至7%的男性和2%至5%的女性受到影响。未经治疗的OSA与多种合并症相关，包括高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、中风、充血性心力衰竭、心房颤动和死亡。未经治疗的OSA还与患者生活质量指标下降和白天嗜睡过多有关。如果不及时治疗，阻塞性睡眠呼吸暂停会造成很大的经济影响。
阻塞性睡眠呼吸暂停的特征是睡眠中反复出现上呼吸道塌陷。上气道通畅是通过上气道扩张肌的收缩来维持的。上呼吸道扩张肌有几种。最重要的上气道扩张肌是颏舌肌，在吸气时具有相性活动。颏舌肌受舌下神经(颅神经XII)支配。其他扩张肌，如腭张肌，通过在吸气和呼气过程中进行强直活动，使上呼吸道变硬。上呼吸道扩张肌通常能有效地维持上呼吸道通畅，除非受解剖学限制(如颌后突)或软组织或脂肪组织的过度负荷。确保上呼吸道通畅是所有OSA治疗方法的潜在作用机制。
治疗阻塞性睡眠呼吸暂停有许多选择，包括减肥、体位疗法(即鼓励侧睡)、下颌推进装置、气道正压疗法(PAP)和手术。可以预见的是，减肥很难实现，通常需要几年的时间才能成功。体位疗法仅对一小部分患者有效，可能会让患者感到不舒服，而且往往难以坚持。下颌推进装置可能仅在轻度和中度OSA病例中有效，并且需要有合格的牙医来制造该装置。气道正压治疗非常有效，但许多患者的耐受性不佳。最后，传统的手术选择包括鼻中隔成形术、鼻息肉切除术、腺样体切除术、扁桃体切除术、悬雍垂腭咽成形术、悬雍垂成形术、舌骨切除术、舌根复位、下颌前移、颏舌前移、舌骨肌切开术悬吊、上颌下颌前移、气管造口术和减肥手术，这些手术都是非常具有侵入性的，成功率根据手术的不同而不同，从35%到86%不等。上呼吸道刺激(UAS)是最近一种治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的手术选择，5年的成功率约为75%。在这篇综述中，我们将重点关注使用舌下神经刺激(HGNS)的UAS系统。我们将回顾不同的设备、作用机制、短期和长期的有效性、对心血管疾病的影响、HGNS在儿童中的应用、不良事件、并发症，最后，上呼吸道刺激的未来和该领域面临的挑战。
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材料和方法
我们使用PubMed/MEDLINE数据库回顾了1980-2020年的文献。我们在搜索过程中使用了不同的短语。纳入标准：(A)动物和人类研究。(B)以英语发表的研究。排除标准：(A)非临床试验文章(如综述文章、社论和通信)。(B)不涉及用于搜索的短语的文章。这是通过回顾摘要来完成的。我们使用了以下短语:1.“动物舌下神经刺激与阻塞性睡眠呼吸暂停”和“动物上呼吸道刺激与阻塞性睡眠呼吸暂停”共47篇；其中6篇符合纳入和排除标准，随后被纳入综述。2.“舌下神经刺激与人类阻塞性睡眠呼吸暂停”和“上呼吸道刺激与人类阻塞性睡眠呼吸暂停”共发表197篇文章；其中16篇符合纳入和排除标准，随后被纳入综述。3.“舌下神经刺激与心血管疾病”和“上呼吸道刺激与心血管疾病”共29篇；其中3篇符合纳入和排除标准，随后被纳入综述。4.“舌下神经刺激儿童”和“舌下神经刺激儿科”，这些术语一共产生了30个独特的结果；6个结果符合纳入和排除标准，被纳入综述。因此，共有31篇文章被纳入综述。
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什么是舌下神经刺激器?
舌下神经刺激器是一种通过发电机产生电脉冲的装置，该发电机被植入右上胸部(皮肤下)。脉冲通过隧道导线传输，最终到达环绕舌下神经的袖带。有三种HGNS设备在临床试验中进行了测试。TheApnex Medical Inc.(St.Paul,MN，USA)的设备在Ⅱ期试验中很有希望，但在Ⅲ期试验中失败了，因为它不符合疗效标准，而且该公司现在不存在(图1)。第二种设备是ImThera aura 6000(San Diego,CA，USA)。它在舌下神经干周围放置了6个电极。它仍处于Ⅱ期临床试验阶段(图2)。第三个设备是Inspire Medical，也是唯一一个获得FDA批准的设备，由于它是FDA批准的唯一一种，我们将在我们的审查中重点关注Inspire Medical系统。
一般来说，HGNSs，特别是Inspire，由以下部分组成:一个包含电池的发电机，产生传递到舌下神经的刺激(图4)。发电机有两个端口，一个用于呼吸感应引线，另一个用于刺激引线。呼吸感应引线检测呼吸力度(机械信号)并将其转换为电信号(图5)。刺激引线通过位于自定尺寸袖带内表面的电极将刺激传递给舌下神经(图6)激活过程后将遥控器交给患者。使用遥控器可以调整以下设置:打开和关闭治疗，暂停治疗(当患者在夜间醒来时)，增加/减少刺激强度(图7)。编程器是耳鼻喉科外科医生术中或睡眠医生在激活访视期间使用的片剂(图8)。编程器允许设置Inspire系统的不同变量。
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植入过程(外科技术)、植入前和植入后程序以及随访
目前FAD批准的Inspire设备通常是在门诊手术期间放置的，需要全身麻醉，持续90到180分钟，并且需要3个皮肤小切口。第一个切口通常位于舌骨和下颌骨之间的右上颈部中线。将下颌下腺后上缩回后，识别舌下神经远端。然后将袖带置于神经周围并用无菌生理盐水冲洗。使用发生器或外部神经刺激器，或最近使用神经监测引导的选择性舌下神经刺激器对袖带放置进行测试。第二个切口在胸部与颈部切口的同一侧，用于植入脉冲发生器的发生器口袋。第三个切口在同侧，用于放置胸膜呼吸传感器(图9)。所有部件通过导线连接，导线在皮下穿隧。手术时进行电测试，以确保在关闭切口之前舌部运动良好，呼吸信号波形充足。术后胸部X光片用于记录设备的基线位置，并排除阴性后遗症，如气胸。这类并发症很少见，因为该手术不直接涉及气道。
睡眠医学提供者的作用是确定OSA患者是否有耐受传统CPAP治疗或CPAP失败的问题。如果他们对HGNS感兴趣，则对他们进行进一步的筛查，包括完整的健康史、睡眠合并症和BMI。他们接受过夜诊断性PSG(Polysomnography；这将在下一节详细讨论)。
如果他们符合标准，那么下一步是转介到ENT，在那里使用药物诱导睡眠内窥镜(DISE)对上呼吸道进行内窥镜检查，特别是寻找前后舌根和腭塌陷。在腭瓣水平有完全同心塌陷的患者是较差的候诊者。睡眠提供者也协助滴定该装置以获得最佳结果。在植入过程之后，通常在四周内进行ENT随访，以评估愈合情况和任何不良事件。在此期间，发生器保持关闭状态。植入六周后，患者与睡眠提供者一起访问以激活发生器(该过程在本综述的前面讨论过)。两个月后，进行一项通宵实验室滴定研究，以确保Inspire设置的有效性(主要是功能阈值)在所有睡眠阶段和所有睡眠姿势。然后，可以安排3、6和12个月的随访，以评估长期临床结果。
DISE是HGNS患者选择的术前要求。在清醒和睡眠时，气道的反应不同；睡眠时，上呼吸道的张力和肌肉控制有限。DISE模拟睡眠时的气道，提供更准确的塌陷程度和塌陷表型。异丙酚、咪达唑仑和右美托咪定是DISE的首选药物。镇静的程度很重要；在选择手术候选人时，最接近模拟睡眠的轻度镇静是准确评估上呼吸道的理想选择。在完全性同心塌陷(CCC)患者中，HGNS与预后不良相关。
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考虑HGNS的临床适应症、禁忌症和要求
上呼吸道刺激(UAS)适用于中度和重度OSA(AHI≥15次/小时，≤65次/小时)患者，这些患者不能耐受气道正压(PAP)治疗或治疗失败。PAP失败定义为呼吸暂停-低通气指数持续升高(AHI≥15事件/小时)，而PAP不耐受定义为无法持续使用PAP治疗(每周超过或等于5个晚上，每晚超过或等于4个小时)或过去戒烟后不愿再次使用PAP治疗。UAS用于年龄大于22岁的患者。然而，它仍然适用于18-21岁的患者，特别是如果腺扁桃体切除术是禁忌，或者他们符合先前提到的标准。最近，FDA批准在18-21岁的患者中使用UAS。
UAS不适用于中枢性睡眠呼吸暂停患者(定义为中枢性呼吸暂停-低通气指数超过总AHI的25%)，以及与睡眠相关的缺氧或低通气患者(如严重阻塞性或限制性肺疾病患者)。身体质量指数(BMI)是UAS成功与否的重要因素之一。BMI≥32 kg/m2不太可能与UAS的成功结果相关。UAS在孕妇中的安全性仍有待证实，不应尝试。正如本文前面提到的，在考虑UAS之前的一个重要步骤是DISE测试。与前后轴腭塌陷相比，每次呼吸暂停或低通气时腭的完全同心塌陷(CCC)模式预示着UAS治疗成功率较低。
对于需要频繁磁共振成像(MRI)扫描的患者，应慎重考虑HGNS(Inspire)。较旧的Inspire型号不适合MRI使用，当前的Inspire是有MRI条件的，它们只兼容对上肢/下肢、头部和颈部的MRI扫描。
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作用机制，STAR试验前动物和人类研究的经验教训
为了了解HGNS的作用机制，我们需要了解腭后、下咽和鼻咽塌陷的机制，以及舌突在缓解这种塌陷中的作用。舌头运动由两组肌肉控制：(A)外源性肌肉，包括颏舌肌(GG)和颏舌骨肌(GH)，它们倾向于突出舌头。茎突舌肌(SG)和舌水肌(HG)通常倾向于收缩舌头，与GG和GH的作用相反。(B)内在肌，这是一组倾向于将舌头向前突出的水平纤维，以及倾向于将舌头压平的斜纤维和垂直纤维(图10)。在咽部气道内发生塌陷的压力称为咽部临界闭合压力(Pcrit)。咽萎陷部位上游的阻力称为鼻阻力(Rn)。理论上，在呼吸暂停期间增加最大吸气气流(Vlmax)可降低咽部塌陷性(Pcrit)和/或鼻阻力(Rn)(补充资料中的视频S1-S4)。
虽然，刺激舌突肌(GG)和(GH)应该会改善Pcrit和VImax，但动物研究有强有力的证据表明，呼气时确实如此，而吸气时，这会导致更多的塌陷。而且，同时刺激舌突肌和牵开肌，会导致呼气时咽扩张，气道更加稳定。舌下神经（颅神经XII）支配舌前突和舌后伸。与共同激活舌下神经干或共同激活支配舌牵肌的颅神经XII分支相比，选择性激活支配舌突的舌下内侧分支在扩张咽气道方面似乎效果较差(这将在下一节中进行深入讨论)。除了舌突外，软腭似乎在维持腭后和下咽通畅方面也起着重要作用，并通过腭舌肌的收缩使这些结构变硬(这被称为腭舌肌耦合)。腭后间隙的这种开口因人而异，这就可以解释为什么有时候，良好的舌突会导致开口狭窄。Heiser等人在专注于舌舌肌耦合的论文中得出结论，双侧刺激舌下神经除了舌突外，还会导致更好的腭后开口(即更好的舌肌耦合)。这为最新的UAS模式之一铺平了道路(这将在本综述的后面详细描述)。
1、动物研究
通过刺激舌下神经减少气道塌陷的概念在动物模型中进行了初步试验。Schwartz等[38]首次在猫模型上进行了HGNS对上呼吸道湿陷性的影响试验。他们分析了从0到100Hz的不同HGNS频率下的压力-体积关系。他们确定了最大吸气气流和影响它的机械因素、上呼吸道临界压力(Pcrit)和鼻腔阻力。他们得出结论，舌下神经刺激通过降低Pcrit而增加最大吸气气流，随后，可能继发于舌突的上呼吸道塌陷性降低。Miki等对麻醉犬进行了类似的实验，得出频率高于50Hz的舌下神经刺激可使上呼吸道阻力降至稳定水平，通过刺激颏舌肌防止上呼吸道塌陷。正如本综述前面提到的，舌下神经的主干既支配舌头的突出肌，也支配舌头的牵伸肌。然而，舌下神经的内侧分支舌下神经只支配突出肌。Bailey等人测试了舌头突出肌的独立刺激和两者(突出肌和牵开肌)的共同激活对大鼠咽气道大小和上气道僵硬的差异。他们得出的结论是，在气道体积较小(<0.1mL)时，刺激突出肌会使咽气道扩张，但在气道体积较大时则会使气道收缩。然而，在气道容积较大的情况下，共激活有相似的结果，但在气道容积较小的情况下没有扩张气道。突出肌的独立刺激和共激活都增加了气道僵硬度，但这是一个非常复杂的过程，主要取决于气道容积。Yoo等人对离体犬上气道的吸气流量和Pcrit进行了测试，得出了类似的结果。他们使用了一种特殊的装置来激活整个躯干，并选择性地刺激舌下神经的每个分支。对支配GG和GH肌肉的分支(即舌突)和支配SG和HG肌肉的分支(即舌牵开器)进行选择性刺激测试。非选择性激活包括对整个舌下神经干的刺激。有趣的是，他们注意到与舌突(GH)的选择性激活相比，整个神经激活或突出物(GG)和牵开器(SH+HG)同时共同激活产生了更多的上呼吸道稳定性，以及更多的Pcrit降低和吸气时更多的气道流量,后者导致上呼吸道不稳定。
Oliven等对麻醉犬直接刺激舌下神经，得出了类似的结果，通过上呼吸道阻力降低(从9.0~0.3cmH20)，上呼吸道塌陷性降低，扩张移动，僵硬度增加，从而导致最大吸气气流增加(0.28~2.07L/s)，Pcrit增加(从-2.7 ~ 2.1 cm H20) (p<0.002)。Goding等植入与脉冲发生器连接的电极袖带，并将其附着在舌下神经上。对舌下神经的刺激使吸气气流峰值增加(从平均0.1L/s增加到1.6 L/s) (p= 0.0001)。
2、人类研究
Schwartz等在9例患者中测试了直接肌内刺激舌肌组织及其对OSA的影响。所有患者(8名男性和1名女性)均有严重OSA(平均NREM AHI每小时93次，平均REM AHI每小时80次)。选择性刺激舌突(GG)和牵开器(HG和SG)是可能的，并导致最大VI值降低(从HG和SG刺激前的345 mL/s降低到刺激期间的137mL/s)和最大VI值增加(从GG刺激前的288 mL/s增加到刺激期间的501mL/s)。刺激没有引起觉醒(如EEG所示)。AHI从无刺激的平均每小时65个事件降低到刺激后的平均每小时9个事件。
Oliven等人也有类似的结果，但他们有更详细的结论，将GG不同肌纤维的刺激与HG的共激活进行了比较。这个研究包含两个部分。第一部分包括7名被诊断为OSA(AHI≥5次/小时)的患者，他们接受了夜间PSG。仅使用舌下电极的前部对GG肌进行表面电刺激。从鼻压(Pn):流量比和口咽横截面积没有变化可以反映出，这没有导致任何舌突。HG刺激导致气道塌陷。GG表面和HG表面的共同激活打开了气道，这反映在Pn:流量比的改变和口咽横截面积的增加上。研究的第二部分包括7名诊断为OSA(AHI≥5次/小时)的患者，他们接受了异丙酚输注麻醉。用肌内细丝电极刺激GG，导致舌头突出，反映在Pn:流量比上，横截面积增加。与单独GG相比，刺激HG肌引起梗阻，联合肌肉的共激活并没有增加额外的扩张(GG刺激的平均横截面面积为0.171 cm2/cm H20，而联合共激活的平均横截面面积为0.171 cm2/cm H20)。
这些发现的原因可以用构成GG肌的肌纤维来解释。有垂直纤维呈扇形方向分布，一旦受到刺激，舌头就会变平和凹陷，但不会突出(接受麻醉的患者受到表面电刺激的纤维)。其他纤维是纵向纤维，它们位于舌头较深处，受到刺激时引起舌头突出。
在STAR试验(HGNS治疗OSA的里程碑式研究)之前，进行了几项人体试验，以检查HGNS对多导睡眠图变量和OSA临床症状的影响。Eastwood等进行了一项前瞻性试验，在21例不能耐受PAP治疗的中重度OSA患者中植入HGNS (Apnex Medical Inc.,St.Paul,MN,USA)。在整个组中，与植入后6个月相比，平均AHI从基线时的43个事件/小时减少到19.5个事件/小时。这与事件相关的氧饱和度、事件相关的觉醒和自发觉醒的显著改善有关。睡眠结构的改善也反映在N阶段的减少和快速眼动睡眠的增加上。在临床上，生活质量问卷也有所改善(例如，FOSQ(睡眠功能结果问卷)，SAQLI(睡眠呼吸暂停生活质量)和PSQI(匹兹堡睡眠质量指数))，以及白天过度嗜睡评分(ESS)。此外，HGNS的耐受性非常好。植入后6个月的自我报告使用率为89%，平均每晚5.8小时，与PAP装置的使用相比非常有利。
Kezirian等人使用Apnex医疗公司的结果非常相似。31例中重度OSA患者植入了该装置。在植入后6个月和12个月进行随访多导睡眠检查。AHI从基线时的每小时45个事件显著降低到6个月时的每小时21个事件。同样，其他PSG参数在6个月时也有所改善(氧去饱和指数和觉醒指数)。总的来说，这些参数在6个月到12个月之间没有明显的变化。从其他试验中可以看出，BMI≥35kg/m2的患者对HGNS治疗反应不佳。
Mwenge等人使用不同的HGNS装置(aura6000系统，Thera医疗公司，San Diego,CA,USA)也有类似的结果。定向舌下神经刺激(Targeted hypo舌下神经刺激，THN)采用周期性神经刺激，保证不连续刺激单个神经纤维，避免肌肉疲劳。14例患者中有13例成功植入单侧THN。所有患者均有中重度OSA。随访3个月和12个月时进行多导睡眠图检查。AHI值显著降低基线时45.2事件/小时降至3个月时的21.7事件/小时和12个月时的21.0事件/小时。氧去饱和指数(ODI)也从基线时的36.8事件/小时提高到3个月和12个月时的25事件/小时。唤醒指数从每小时37次降低到每小时25次。临床上，3个月时白天过度嗜睡有显著改善，12个月时有所改善。疲劳在3个月和12个月时也趋于改善。
第三个被测试的HGNS装置是Inspire Medical Systems (Maple Grove, MN,USA)。这是迄今为止唯一一款获得FDA批准的HGNS设备。Van de Heyning等人进行了一项分两部分的II期临床试验。第一部分根据广泛的选择标准招募了22名患者，所有患者均接受了Inspire植入。总的来说，与基线相比，植入后6个月的AHI没有变化(分别为56.1事件/小时和51.1事件/小时)。然而，从研究的这一阶段开始，作者确定了与治疗成功反应相关的因素。三个主要因素是基线AHI、BMI和口咽塌陷的模式。AHI≥50事件/小时，BMI≥32kg/m2,DISE检查软腭完全同心塌陷的患者预测对治疗的反应较差。因此，6个月后，他们纳入了9名患者(研究的第2部分)，这些患者符合预测治疗成功反应的所有标准，并接受了Inspire植入。6个月后，AHI从基线的38.9次/小时显著降低到10次/小时六个月后每小时。临床症状(ESS和FOSQ评分)在第1部分和第2部分相似。但需要注意的是，在第1部分中，植入Inspire是为了激活整个舌下神经干，而在第2部分中，植入Inspire是为了激活舌下神经的内侧分支，以保证只刺激突出肌。在刺激时没有注意到任何觉醒。刺激疗法减少呼吸暂停(STAR)试验是HGNS的里程碑式研究，下一节将对此进行深入讨论。
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刺激疗法减少呼吸暂停(STAR)试验
Strollo等人于2014年发表了一项刺激治疗呼吸暂停减少(STAR)的III期试验，这是首个在单组参与者中测试UAS(Inspire)长期疗效(12个月)的试验，并导致FDA批准了Inspire设备。共招募了126名参与者，并植入了Inspire。所有参与者的AHI在每小时15-65次之间，不能耐受PAP治疗。随访安排在基线(植入前)、植入后2个月、6个月和12个月。每次随访时进行多导睡眠描记术。124名参与者完成了12个月的随访。该研究的主要结局是OSA严重程度的改变(反映为AHI<20/小时，AHI比基线降低至少50%)。次要结局包括疾病特异性生活质量测量(Epworthd嗜睡量表(ESS)和睡眠功能结局问卷(FOSQ))的变化。在12个月期间调整的Inspire设置包括电压、频率和脉宽。这项研究设计的独特之处在于没有对照组。参与者作为他们自己的对照。12个月后，前46名对治疗有反应的连续参与者被随机分为治疗停药组(关闭激励治疗一周)和维持组(继续激励治疗)，以确保12个月的变化与UAS有关。
12个月后的主要结局显示，与基线相比，AHI和氧去饱和指数(ODI)均有所下降(AHI中位数从29.3事件/小时下降到9.0事件/小时(降低68%，p值<0.001)，ODI中位数从25.4事件/小时下降到7.4事件/小时(降低70%，p值<0.001)。次要结局显示，FOSQ评分增加2分以上，表明生活质量显著改善，ESS<10，表明没有自我报告的白天过度嗜睡。
在46名对治疗有反应的参与者中，23名接受治疗停药的参与者(Inspire被关闭7天)的AHI平均升高了18.2个事件/小时(从7.6个事件/小时增加到25.8个事件/小时，p值<0.001)。另一方面，维持组的AHI平均每小时增加1.7个事件，p值<0.001。
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HGNS的长期结局(STAR试验18、36和60个月随访)
首次STAR试验的参与者被纳入后续试验，以评估Inspire装置的长期有效性。植入后18个月的试验包括123名参与者。与12个月相比，主要和次要结果继续显示稳定。中位AHI为9.7事件/小时(与基线相比降低67%)，中位ODI为8.6事件/小时(与基线相比降低67%)。ESS和FOSQ较基线有显著改善。同样有趣的是，与植入后1个月相比，刺激阈值(即激活舌头运动所需的伏特能量)在18个月时保持稳定。18个月(84%)与12个月(86%)相比，器械使用的依从性相似。
在Inspire植入后3年，主要和次要结果保持稳定。共有116名STAR试验参与者参与了为期三年的结果试验，其中94人自愿进行PSG。平均AHI为11.5事件/小时，平均ODI为9.1事件/小时。与12个月的志愿者相比，参加这项研究的志愿者在基线上没有明显的变化。
然而，与12个月的随访研究相比，“无反应”的比例较低。需要提出的一个关键点是，即使在本研究的同一组应答者中，AHI也有所不同，我们仍然不能确切地理解残余AHI的重要性。这强调了一个事实，即AHI只是一个指标，它应该始终与临床症状相结合。与12个月相比，ESS和FOSQ评分在36个月时继续保持稳定。
在使用Inspire设备5年后，仍然有很好的证据表明其效果是可持续的。为期五年的结局研究[18]纳入了97名STAR试验参与者(其中71人自愿进行PSG)，结果显示75%的参与者符合手术成功的定义(AHI降低>基线的50%，AHI<20事件/小时)。5年时，治疗有效率为63%。与12个月和36个月相比，ESS和FOSQ评分继续显示稳定。然而，67%的患者报告5年后FOSQ正常，而基线时为15%;78%的患者报告ESS正常，而基线时为33%。与12个月相比，自我报告和床伴报告的打鼾在5年也很稳定。此外，与1年和3年的86%和81%相比，自我报告的设备使用情况仍然非常好，为80%。
我们可以得出结论，使用Inspire后的PSG参数和临床结果是长期可持续的(植入后长达五年)。
Steffen等人在德国的三个耳鼻喉科中心使用Inspire系统进行了一项随访试验。纳入了60例PAP治疗失败的中重度OSA患者;33%的参与者下颌推进装置(15名参与者)或手术(14名参与者)失败。60名参与者中有56人在12个月后完成了随访。参与者通过家庭睡眠呼吸暂停测试(HSAT)和DISE考试进行筛选。方法和研究设计与STAR试验相似。基线AHI为每小时15-65个事件，BMI临界值为35kg/m2(STAR试验为每小时20-50个事件和32kg/m2)。由于本研究使用的HSAT往往低估了AHI，并且由于应答者和无应答者的基线AHI和BMI相似，因此AHI扩展到每小时65个事件，BMI切断到35kg/m2是合理的。73%的参与者对治疗有反应，而STAR试验的这一比例为66%，ESS和FOSQ评分反映了生活质量的显著改善。即使那些对治疗没有反应的人也报告了这些生活质量指标的改善。12个月时的平均依从性为每晚5.6小时。
Freidman等人对使用ImThera aura6000系统的长期有效性进行了研究。他们检查了46名植入该装置的患者，并在6个月时进行了随访(43/46)。在研究中，患者被分为反应者和无反应者(HGNS治疗的反应者具有以下特征：BMI<35kg/m2，基线AHI<65，基线AI≤30事件/小时，SPO2下降>10%≤15事件/小时)。应答者达到了主要终点，包括统计上显著的AHI和ODI降低(从基线时的35.7事件/小时降低到6个月时的8.5事件/小时，从基线时的32.6事件/小时降低到6个月时的7.9事件/小时)。应答者的唤醒指数也显著降低，从基线时的43.9事件/小时降低到6个月时的20.4事件/小时，ESS从13事件降低到8.4事件。
总之，所有试验都表明，HGNS(所有装置)是治疗PAP治疗失败的中重度OSA患者的有效工具。AHI降低了50%以上，6个月后对治疗的反应保持稳定。即使在一年后，坚持治疗比PAP治疗更有利。白天过度嗜睡和疲劳的改善也反映了显著的临床反应。这些研究还证明了对HGNS治疗有良好反应的基本特征，包括BMI<35kg/m2，基线AHI <65事件/小时，并且在DISE检查中没有完全同心塌陷。HGNS治疗在大多数患者中耐受性良好，不良事件极少(不良事件将在本综述后面详细讨论)。表1总结了在成人中测试舌下神经刺激的研究。
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HGNS对OSA诱导的心血管疾病的影响
评价HGNS使用后心血管结局的文献资料很少。自2014年FDA批准HGNS以来，我们没有足够的数据来评估纯心血管终点。Woodson等人评估了植入后12个月和18个月收缩压和舒张压读数的变化。虽然本研究的所有参与者都没有高血压，但他们中的一些人有高血压前期，收缩压(SBP)>120和<140 mmHg，舒张压(DBP)>80和<90 mmHg。与基线相比，on治疗组在12个月和18个月时SBP和DBP读数显著降低，而OFF治疗组的SBP和DBP没有变化。Dedhia等人评估了STAR试验中InspireHGNS应答者的心率变异性。分析包括R-R区间的标准差、R-R区间的低频功率和R-R区间的高频功率。他们得出结论，12个月时接受Inspire治疗的应答者心率变异性有所改善。这是第一个评估主要心血管结局的试验。阻塞性睡眠呼吸暂停伴12次颅神经刺激的心血管终点(CARDIOSA-12)是一项正在进行的试验，评估接受HGNS植入的OSA患者的几个心血管终点。本研究是一项双盲、假对照、随机、交叉试验。参与者将被随机分配接受主动或虚假HGNS治疗，然后切换到另一个干预组。主要终点是24小时动态收缩压(mmHg)。次要终点包括24小时动态舒张压(mmHg)、夜间动态收缩压(mmHg)、夜间动态舒张压(mmHg)、肌肉交感神经活动(MSNA(次/分钟))、射血前期(PEP(ms))、血流介导的舒张(基线的%)和脉搏波速度(单位/分钟)。
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HGNS的安全性(不良事件和并发症)
HGNS植入后有严重不良事件的报道。这些不良事件可分为手术相关和器械相关。在STAR试验中，与手术相关的不良事件包括与切口相关的术后不适(33例，26%)、与切口无关的术后不适(31例，25%)、暂时性舌无力(23例，18%)、插管引起的喉咙痛(15例，12%)和头痛(8例，6%)。与器械相关的不良事件包括继发于电刺激的不适(50例，40%)、舌磨(26例，21%)、口干(13例，10%)、植入器械的功能问题(13%)和与器械相关的机械疼痛(8例，6%)。近75%的这些手术相关事件在植入后18个月得到解决。4例患者出现严重不良事件。2例与器械相关(发生器重新定位)，2例患者死亡(1例继发于被认为与器械无关的心脏事件，2例继发于他杀)。
植入后3-5年，与器械相关的不良事件持续减少。最常见的不良事件是重复刺激引起的舌头不适。在大多数情况下，这可以通过调整编程参数来解决，有时也可以通过调整牙齿来解决。这种不良事件的发生频率从一年后的81次下降到五年后的5次。舌磨报告从1年后的28次减少到5年后的2次。只有一名参与者(五年后)接受了重新定位刺激引线以减轻舌头不适。如前所述，五年后激活舌头所需的刺激能量没有增加，证明刺激铅袖带与神经纤维之间没有纤维化。
Bestourous等人回顾了制造商和用户设施设备体验(MAUDE)数据库中报告的医疗器械相关不良事件。这些事件报告给FDA，对制造商(Inspire)来说是强制性的，对患者和医疗保健提供者来说是可选的。2014年7月至2020年4月期间，FDA审查了180份报告，共包含196个不良事件。最常见的患者相关不良事件是感染(50例，34%)、神经失用症(22例，15%)和血肿/血肿(17例，12%)。其他不良事件包括疼痛(13例，9%)、器械经皮肤排出(9例，6%)、器械迁移(12例，8%)、舌肿(1例，0.7%)、颈部肿胀(3例，2%)、唾液(1例，0.7%)、肌肉系留或牵引(6例，4%)。最常见的器械相关不良事件与放置错误(10例，35%)和感应导联故障(10例，35%)有关。其他不良事件包括刺激导联故障(2例，7%)、发电机故障(2例，7%)和遥控故障(3例，10%)。最常见的医源性事件是胸膜损伤伴或不伴气胸(13例，62%)。其他医源性不良事件包括血管损伤(6例，29%)、肌肉骨骼损伤(1例，5%)和粘膜损伤(1例，5%)。Certal等人发表的荟萃分析显示，感染率为0.5%。
内部或外部装置故障的罕见病例包括装置迁移，以及唾液流动改变、嘴唇无力和感觉异常。过敏反应、高渗、伤口开裂、器械通过皮肤排出、肌肉或铅系住也有报道。在一项随访研究中，65岁以上的成年人通常有更多的合并症，与65岁以下的匹配对照组相比，手术时间相似。值得注意的是，没有患者出现围手术期呼吸、心脏或神经系统不良事件。两组患者均无需ICU护理或术后多次插管。到目前为止，没有与HGNS直接有关的死亡报告;虽然有1例患者在放置装置后在手术室出现心脏骤停，但在ICU中复苏并恢复。
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儿童舌下神经刺激
迄今为止发表的所有关于使用HGNS治疗OSA的数据都集中在唐氏综合症(DS)儿童身上。众所周知，唐氏综合征儿童患阻塞性睡眠呼吸暂停的风险非常高。先前的研究表明，DS婴儿的OSA患病率为31%，到儿童中期，这一比例增加到66%。OSA与DS儿童的神经认知障碍和健康相关生活质量受损有关。目前DS患儿OSA的治疗包括腺扁桃体切除术和气道正压(PAP)治疗。不幸的是，多达73%的DS患儿切除腺扁桃体可能无效。同样，PAP治疗虽然有效，但也受到依从性差的限制，因为只有46%的DS患儿接受PAP治疗治疗OSA后坚持治疗。鉴于目前缺乏有效的治疗方法，加上DS儿童OSA的高患病率，这一人群对有效治疗OSA的需求仍未得到满足。
张力过低是DS的主要特征，包括睡眠时气道张力过低。睡眠时气道张力降低已被确定为DS患儿OSA的原因之一，也是腺扁桃体切除术后持续OSA的原因之一。鉴于这种张力低下，旨在改善气道张力的OSA治疗特别适合DS患儿。由于HGNS直接针对改善气道肌张力，DS儿童似乎是这种治疗方式的理想人群。
迄今为止，关于HGNS在儿童中的应用的所有六篇已发表的论文都是基于一项正在进行的临床试验(NCT02344108，“评估患有唐氏综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停的青少年舌下神经刺激器的试点研究”)。在这6篇稿件中，有3篇聚焦于舌下神经刺激器的疗效结果，而2篇讨论了舌下神经刺激器植入的手术方法，1篇报道了舌下神经刺激器植入的麻醉方法。
1、舌下神经刺激治疗唐氏综合征患儿的疗效
迄今为止发表的关于DS儿童舌下神经刺激疗效的手稿显示出令人鼓舞的结果。第一个发表的结果是一名患有严重OSA和CPAP不耐受的14岁男孩需要气管切开术。患者采用带帽气管造口管的基线AHI显示AHI为48.5事件/小时。器械植入和滴定后，患者AHI降至3.4个事件/小时(AHI改善93%)。鉴于此，他的气管切开术被移除，他可以单独使用HGNS治疗OSA。
随后的病例系列于2018年发表。本系列报道了前6例DS的青少年(年龄范围12-18岁)接受舌下神经刺激。在这个研究小组中，基线时的平均AHI（夜间睡眠呼吸暂停低通气指数）为每小时26.4次事件，在植入术后6至12个月的随访期间，改善为每小时5次事件的残余AHI。OSA-18评分也有所改善，这是一项儿科OSA健康相关生活质量指标。每晚使用设备的平均时间为8.8小时，最低为5.6小时。值得注意的是，两名参与者在手术后需要再次住院，一名可能是因为胸部切口部位蜂窝织炎，另一名是由于无法控制的疼痛作为门诊病人入院。两名参与者都康复了，并能够继续进行研究，没有进一步的并发症报告。
最近的报告介绍了临床试验前20名参与者的初步结果。本研究的结果包括来自先前病例报告和病例系列的参与者。中位基线AHI为24.2事件/小时，在装置滴定后两个月改善到3事件/小时。中位AHI降低87.6%，高于STAR试验中报道的68%的中位AHI降低，这与针对退行性椎体滑移患儿气道张力低下可能特别有效的观点一致。除了AHI的改善外，通过OSA-18测量的生活质量也得到了改善，效果适中。参与者具有良好的依从性(平均每晚使用9.2小时)。
2、舌下神经刺激器植入的儿科改良
总的来说，当前临床试验中使用的儿童纳入标准与最初在STAR试验中使用的标准基本一致，只是做了一些修改。与STAR试验相似，腭咽周向塌陷和肥胖是排除标准之一。由于儿童肥胖的年龄标准，肥胖被定义为BMI大于年龄和性别的第95百分位数，而不是绝对的BMI截止值。由于纳入了患有唐氏综合症和相关认知障碍的儿童，父母被要求证明他们的孩子可以表达不适，并配合学习考试。
设备植入与成人类似，只是略有改动。在儿童中，只使用单个切口，并使用隧道入路放置可植入的起搏发生器和呼吸传感导联[71,72]。此外，由于患者体型较小，胸部可用空间减少，因此可能会对感应导联产生心脏干扰。为了防止这种情况，感应导联被放置在切口外侧，而不是像成人那样放置在切口内侧，以增加与心脏的距离。
单一病例系列报道了HGNS在儿童退行性椎体滑移中的麻醉经验[73]。作者报告了使用吸入诱导麻醉以及在密切监测和可用的无创通气的情况下从深度麻醉中拔管。他们报告说，在他们的小样本中，该手术耐受性良好，无术后并发症。
总的来说，现有的唐氏综合症儿童数据表明，舌下神经刺激对治疗唐氏综合症儿童的OSA具有良好的耐受性和有效性。未来的研究还需要将这些结果扩展到没有唐氏综合症的儿童身上。此外，迄今为止的结果通常来自青少年，参与研究的最低年龄为10岁。未来的研究需要将舌下神经刺激的应用扩展到更年幼的儿童。考虑到婴儿期到幼儿期的大量生长，安全植入舌下神经刺激器可能有最小年龄或尺寸要求。有可能除了大约每十年需要更换一次设备电池，由于年龄较小的儿童生长，可能需要间隔程序来调整引线。
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舌下神经刺激的经济成本
从财务角度来看，HGNS是一个昂贵的程序。在一份报告中，对于符合STAR试验纳入标准的患者，估计每个质量调整生命年(QALY)的终生增量成本效果比(ICER)为39,471美元。虽然这仍然低于美国目前接受的40-50k美元/QALY的ICER，但它比PAP治疗(15915美元/QALY的ICER)要贵得多。尽管有更多的保险计划涵盖了这一过程，但对于许多患者来说，自付和共同支付的手术费用，甚至是手术前的诊断检查(如DISE检查)可能会在经济上让人难以承受。
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舌下神经刺激的未来(有什么新发现?)
自20世纪70年代早期HGNS用于动物试验以来，近50年来舌下神经刺激系统得到了显著发展。每一个新系统的目标都是最大限度地确保患者的安全，避免严重的不良事件，并尽量减少局部副作用，以保证最佳的依从性和耐受性。2019年9月，Eastwood等人介绍了一种名为Genio系统的HGNS新设备(Nyxoah SA, Mont-Saint-Guibert, Belgium)(图11)。它具有与以前的HGNS装置相同的原理，但做了一些修改。(A)Genio系统是基于双侧舌下神经刺激而不是单侧刺激。这样做的好处是，与单侧刺激可能导致的向右或向左偏移相比，可以确保更多的舌前突。(B)Genio系统使用桨状电极，将其插入舌下神经最远端分支周围，靠近其在颏舌肌的插入处[76]。与之前的HGNS装置相比，这保证了对颏舌肌的纯粹刺激，而以前的装置使用袖带电极缠绕在更近端的舌下神经分支上，可能会刺激其他舌肌。(C)Genio系统有一个不含电池的小型刺激单元。这可能导致更小的切口，更短的手术时间，更快的愈合。植入的刺激单元接收来自外部激活单元的能量脉冲，该激活单元放置在下巴下方，并附着在可粘合的一次性贴片上。这样就不需要刺激引线、袖带电极和发电机了。(D)Genio系统提供周期性暂停，允许在呼吸循环之间有休息时间。刺激与吸气不同步，Inspire系统的情况就是如此，它消除了对感应引线的需要。
植入后6个月没有器械相关的严重不良事件(SAE)。最常见的与器械相关的非sae是由于粘接贴片引起的局部皮肤刺激，除一人外，所有参与者都解决了，舌头磨损(11%)和肌束震颤(11%)。报告了4例与手术相关的SAE:其中3例与需要移植的局部感染有关，第4例是吞咽受损，无需任何干预即可解决。手术相关的非sae包括吞咽疼痛(30%)、构音障碍(26%)、血肿(19%)和切口周围瘀伤(19%)。
平均AHI从基线时的24个事件/小时下降到6个月时的13个事件/小时。平均ODI从每小时19个事件下降到每小时10个事件，临床结果是有利的，ESS从11下降到8，睡眠效率提高，床伴报告的大声打鼾从96%下降到35%。
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结论
对于不能耐受PAP治疗的中重度OSA患者，舌下神经刺激似乎是一种新的治疗方法。由于OSA是许多慢性全身性疾病的危险因素，并且在PAP治疗的依从性非常多变和具有挑战性的背景下，HGNS成为一种非常有前途的治疗方法，具有非常好的长期有效性和依从性。HGNS在患有OSA和唐氏综合症的儿童中非常有前景，这是另一组PAP依从性极具挑战性的患者。
另一方面，HGNS仍然是一种侵入性手术，有侵入性手术的相关风险。尽管如前所述，HGNS系统仍在不断发展，以尽量减少不良事件并提高安全性。此外，HGNS并不是所有中重度OSA患者(尤其是BMI≥32 kg/m2的患者)的最佳替代选择。
参考文献：略
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