专题笔谈 | 结核病短程治疗研究：回顾与展望

一、结核病短程化疗历史回顾

在1960年前，结核病的治疗主要依赖于链霉素 (streptomycin, Sm)、对氨基水杨酸 (para-aminosalicylic acid, PAS)、异烟肼 (isoniazid, INH)。在欧洲，以PAS和INH为基础治疗1年 (前3个月加用Sm) 的三药治疗方案被采用。但是维持1年的治疗和PAS产生的高昂费用仍然限制了这一方案的广泛推广，特别是在经济欠发达地区。在这期间，美国科学家在动物实验中观察到吡嗪酰胺 (pyrazinamide, PZA) 能显著杀灭在经INH和PAS治疗后仍持留在器官内的分枝杆菌。1966年，利福平 (rifampicin, RFP) 首次用于结核病治疗，并一举成为现代结核病化疗方案中的基石。结核病“短程化疗”的概念最早源自于1972年。The Lancet杂志发表名为“Controlled clinical trial of short-course (6-month) regimens of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis”的系列结果，证实RFP或PZA加入后显著降低INH和乙胺丁醇 (ethambutol, EMB) 为基础的方案的复发率，其中RFP、INH、EMB所组成的6个月方案相较于标准18个月方案能进一步降低复发率。同期，The Lancet 发表的另一篇研究同样支持类似结论，即RFP加入后使得INH和EMB为基础的方案疗程从18个月缩短至9个月，同时提高了治愈率。1978年，PZA优化剂量后被广泛用于结核病的治疗，并进一步将RFP和INH为基础的化疗方案疗程缩短至6个月，形成目前标准H-R-Z-E (H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇) 治疗的雏形。在接下来的半个世纪中，结核病“短程化疗”的概念逐渐扩展和演化。目前，在结核分枝杆菌潜伏感染 (latent tuberculosis infection, LTBI) 治疗、RFP敏感结核病治疗、利福平耐药结核病 (rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB) 治疗等多个环节均有短程化疗的体现。

二、结核病短程治疗研究近况

近二十年以来，随着新化疗药物的问世，全球范围内开始新一轮的短程化疗探索。笔者将从RFP敏感结核病、耐多药和利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)、LTBI三类人群分别进行阐述并总结。

(一) RFP敏感结核病短程治疗

1.TBTC31/A5349研究：TBTC31/A5349研究是由艾滋病临床研究组 (AIDS Clinical Trials Group, ACTG) 和结核病研究联盟 (Tuberculosis Trials Consortium, TBTC) 发起的一项随机对照研究。试验结果显示，疗程4个月的含莫西沙星和高剂量利福喷丁 (1200 mg，1次/d) 抗结核治疗方案非劣于6个月标化方案。该方案目前已被WHO推荐。该方案目前广泛应用仍存在一定实际困难，其关键是利福喷丁剂量远超于国际或国内批准剂量，易引起临床医生的安全性顾虑。目前，中国国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院团队正在开展国际首个探索不同剂量利福喷丁对于缩短RFP敏感结核病患者疗程的安全性和有效性研究，有望通过优化利福喷丁剂量提供其相关有力循证依据。

2.TRUNCATE-TB研究：TRUNCATE-TB研究 (Two-Month Regimens Using Novel Combinations to Augment Treatment Effectiveness for Drug-Sensitive Tuberculosis, TRUNCATE-TB) 由英国临床研究机构Medical Research Council Clinical Trials Unit (MRC CTU) 主导，通过将二线抗结核药物贝达喹啉 (bedaquiline, Bdq) 和利奈唑胺 (linezolid, Lzd) 引入RFP敏感结核病治疗，结合治疗疗效指导下的疗程调整，将部分RFP敏感结核病患者治疗疗程成功缩短至8周。在方案中，允许对于第8周仍存在持续性临床疾病 (症状和痰涂片阳性) 或漏服药物时，治疗可以延长至第12周。当参与者在第12周时出现持续性临床疾病或在更早时间出现不良事件时，可以切换为标准治疗方案，以完成24周的疗程。研究主要结果在2023年3月的The New England Journal of Medicine上发表，值得注意的是这项研究发表时论文标题为“Treatment Strategy for Rifampin-Susceptible Tuberculosis”，译为“利福平敏感结核病的治疗策略”。这准确地传达出了这项研究的意义：结核病治疗疗程已成功缩短至2个月，提示未来有进一步缩短结核病治疗疗程的可能，而不仅是对于敏感结核病鼓励使用二线抗结核药物。

(二) MDR/RR-TB短程治疗

1.STREAM系列研究：STREAM研究 (Evaluation of a Standardised Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis, STREAM) 同样由MRC CTU主导，为RR-TB短程化疗领域首个随机对照研究。第一阶段结果显示9~11个月短程方案在疗效和安全性上与20个月长程方案相当；其方案构成为莫西沙星、卡那霉素、氯法齐明、丙硫异烟胺、高剂量INH、PZA和EMB。STREAM研究第二阶段进一步优化原方案，分别探索了Bdq取代注射剂 (全口服方案，同时左氧氟沙星替代莫西沙星)、疗程缩短至6个月 (超短程) 这两种优化策略。其中，Bdq替代注射剂的全口服短程方案为目前WHO推荐方案。研究近期公布各个方案的长期治疗结局、安全性和病亡率数据。在随机分组后第132周，两个含Bdq的试验组方案 (全口服方案和超短程方案) 治疗成功率分别为79.9%和75.2%，相较对照组仍然是优效的。

2.“终止结核病”试验 (endTB研究)：endTB研究是一项国际多中心随机对照研究，主要研究团队来自于无国界医生组织 (Médecins Sans Frontières) 和哈佛大学医学院等，其目标是评估以新药[Bdq和德拉马尼 (delamanid, DLM)]为基础的各种短程化疗方案，疗程均为9个月；对照组为18~20个月长程方案。历时6年的endTB研究近期公布了其主要疗效终点和安全性数据。初步分析表明，有三组方案疗效通过非劣效验证，分别为9Bdq-Lzd-Mfx-Z (Mfx：莫西沙星；Z：吡嗪酰胺)、9Bdq-Lzd-Cfx-Lfx-Z (Cfx：环丙沙星)、9Bdq-Dlm-Lzd-Lfx-Z (Lfx：左氧氟沙星)；其中，9Bdq-Lzd-Cfx-Lfx-Z治疗成功率为90.4%，相比对照组为优效。另外2组不含Bdq、以Dlm为基础的方案未达到非劣效性而不被推荐。endTB研究成果是STREAM第二阶段研究之后MDR-TB全口服短程治疗方案的确认与优化，为多种含有Bdq的新型口服短程治疗方案的应用提供了高质量的循证依据。

3.Nix-TB研究：NixTB研究由全球结核病药物联盟 (TB Alliance) 发起，是广泛耐药肺结核治疗领域内里程碑研究之一。研究以一个全新的药物组合极大提高耐药结核病的治愈率，并缩短疗程。研究方案为口服普瑞马尼 (200 mg，1次/d)、Bdq (前2周400 mg，1次/d；之后200 mg，3次/周) 和Lzd (每日剂量1200 mg) 三药联合 (BPaL) 治疗6个月。BPaL方案总体展现较为理想的前景，但其中Lzd的不良反应发生率高。

4.TB-PRACTECAL研究：TB-PRACTECAL研究 (Pragmatic Clinical Trial for a more Effective, Concise and Less Toxic Regimen, TB-PRACTECAL) 同样由无国界医生组织主要支持启动，主要目的是比较包含有Bdq、普瑞马尼和Lzd的三组超短程治疗方案[BPaL+Mfx (Mfx：莫西沙星)，BPaL+Cfz (Cfz：氯法齐明)，BPaL]的疗效学和安全性数据。TB-PRACTECAL研究最终结果已披露，分析显示，6个月BPaL+Mfx方案随机分组后72周出现不良结局比例为12%，明显低于对照组(41%)。需要说明的是，TB-PRACTECAL研究中对照组没有采取完全统一方案，而是各个研究中心根据当地指南推荐所制定的标准治疗方案。对照组出现不良结局的患者均为非细菌性失败，最常见原因包括因不良事件中断治疗、因依从性不佳或者撤回知情提前终止等。TB-PRACTECAL研究同步验证了BPaL+Cfz方案和BPaL不劣于标准治疗，但BPaL+Cfz方案和BPaL方案复发率分别为4%和3%，高于BPaL+Mfx方案 (1%) 和标准治疗 (0)。据此，2022年WHO更新耐药结核病治疗指南，BPaL+Mfx方案取代BPaL方案成为所推荐的短程方案之一。但由于目前普瑞马尼在全球可及性不高，该方案的推广仍受到一定限制。

5.TB-TRUST研究：TB-TRUST研究是我国耐药结核病领域首个短程治疗方案的随机对照研究。基于前期对PZA分子药物敏感性试验的长期应用经验，TB-TRUST研究进一步探索适合中国目前国情的全口服超短程方案研究。目前初步数据显示左氧氟沙星、Lzd、环丝氨酸、PZA/氯法齐明治疗6~9个月将不劣于含注射剂的WHO短程推荐方案 (莫西沙星、卡那霉素、氯法齐明、丙硫异烟胺、高剂量INH、PZA和EMB)；其结论有望快速在临床中推广。

6.其他短程治疗方案：耐药结核病的短程治疗方案探索是现研究重点之一，各个国家正在结合自身国情积极进行不同短程治疗方案的探索，包括韩国的MDR-END方案 (9个月Dlm、Lzd、PZA和左氧氟沙星)、南非的NExT方案 (6~9个月，以左氧氟沙星、Bdq、Lzd、PZA和高剂量INH/乙硫异烟胺/环丝氨酸/特立齐酮)、BEAT方案 (6~9个月Bdq、Dlm、Lzd和氯法齐明)等。

(三)  LTBI的短程治疗

1.利福喷丁联合INH治疗3个月方案 (3HP) 的相关研究：关于3个月利福喷丁和INH方案的研究是近年来LTBI短程化疗领域最具影响力的研究之一。研究证实，INH (900 mg，1次/周) 联合利福喷丁 (900 mg，1次/周) 治疗3个月相较于INH单药治疗9个月能明显提高治疗完成率和安全性，两组结核病发病率无明显差异。

2.RFP治疗4个月方案的相关研究：加拿大McGill大学团队通过开展一系列成人和儿童的随机对照研究和队列研究，提示和INH单药治疗9个月相比，每天服用RFP治疗4个月显示出更高的完成率 (78.8% vs. 63.2%)，更低的毒性 (2.6% vs. 5.4%) 和相似的疗效 (发病率：0.10/100人年 vs. 0.11/100人年)。

3.BRIEF TB/A5279研究：在HIV感染人群，2019年一项随机对照研究比较了1个月的利福喷丁联合INH (1HP) 方案和9个月的INH (9H) 标准治疗方案，结果提示1HP和9H方案结核病发病率分别为0.65/100人年和0.67/100人年，达到非劣效，严重不良事件发生率类似。

4.中国相关研究：2015年，中国国家传染病医学中心/复旦大学附属华山医院结核病团队和中国疾病预防控制中心团队分别启动中国最早的两项有关3HP的随机对照研究，均提示3HP方案在我国老年人群和矽肺人群应用的较高的安全性和欠佳的依从性。基于此，目前复旦大学附属华山医院团队启动了SCRIPT研究，显示在矽肺人群，INH和利福喷丁每周3次给药治疗1个月，相较于3HP方案能明显提高服药完成率，治疗效果相仿。

三、 结核病短程治疗研究主要策略

(一) 合理应用新药

从前文中大部分研究可以得出，合理应用新药是缩短结核病治疗方案优化的大趋势。在耐药结核病治疗中，endTB研究、NixTB研究都是这一理论的成功实践者，通过引入Bdq、普瑞马尼、Dlm、Lzd等一系列新药和新增适应证药物，成功解决RFP等一线抗结核药物耐药的问题。但需要深刻认识到，这类新药的固定组合并不是万全之策。由于新药开发和推广的不同步，不同新药在临床应用时长和暴露情况区别甚大。随着各类二线抗结核药物的经验性应用，耐药的发生率会明显升高。南非一项队列研究显示，耐药结核病患者治疗基线菌株的Bdq耐药率可达3.8%；另一项系统综述显示，MDR-TB菌株中Lzd的耐药率为4.2%；而目前针对部分新药，仍未建立标准且易推广的耐药性检测技术，这势必将为后续这些以新药为主的短程方案应用埋下隐患。同时，面对目前耐药结核病差强人意的治疗成功率，绝不能停止开发新方案的脚步，应持续探索含各类新药的不同短程方案治疗的可行性。目前，已有BTZ-043、TBAJ-876等新药的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果逐步披露，前者已和GSK3036656同步纳入PARADIGM4TB (UNITE4TB-01) 试验评价，期待其中部分药物能继续进入未来短程方案的探索。

而新药除了在活动性结核病充分应用，也开始扩展到了LTBI的结核病预防性治疗。2023年世界肺部健康大会 (The Union 2023) 上俄罗斯学者报道了正在开展耐药结核病的密切接触者的结核病预防性治疗研究，方案为Bdq治疗3个月。这一项结核病预防性治疗方案一定程度上缩短了疗程，前期结果显示满意的安全性和依从性，1年内未观察到活动性结核病发病，这相较VQUIN研究6个月左氧氟沙星的方案疗程有了进一步缩短。

(二) 优化剂量

优化剂量是提高现有药物有效性和安全性的有效组成部分之一，亦是短程治疗的重要策略。2021年WHO新增关于RFP敏感结核病短程治疗推荐方案，即为通过增大利福喷丁的剂量[从常规的600 mg (2次/周) 至1200 mg (1次/d)]，在显著提高疗效的同时不明显增加安全性风险，从而缩短疗程至4个月。这一策略的本质是在药物剂量递增的初期，疗效 (response) 可以大幅度提高，而药物毒性 (toxicity) 还维持在一个较低水平；在这一过程中存在一个治疗窗 (疗效增量明显大于毒性增量)。在优化方案过程中，需要针对治疗窗范围中的最优临床剂量进行探索。类似的策略，国际各个学术组织开展了一系列通过提高利福喷丁或RFP剂量缩短疗程的探索。PanACEA组织所开展的RIFASHORT研究是一项通过加大RFP剂量来试图缩短RFP敏感结核病治疗疗程的随机对照研究。该项研究设立2个试验组，分别将RFP治疗剂量增大至1200 mg (1次/d) 和1800 mg (1次/d)。研究证实，尽管2个试验组和标准剂量组 (RFP 600 mg，1次/d) 的3~4级不良事件发生率没有明显差别 (均在4%~5%)，但最终复合结局提示没有实现非劣效，也就提示仅通过增大RFP剂量很难成功缩短疗程。

除了增大剂量提高疗效外，降低剂量保证安全性亦是优化短程治疗方案的一条路径。在BPaL方案推出后，Lzd的不良反应一直广受关注。为降低Lzd相关不良反应的发生率，在BPaL方案推出后，ZeNix研究紧接着对4种Lzd剂量和疗程对不良反应发生率进行评估，确定了Lzd 600 mg/d (疗程26周) 是风险-获益比较高的剂量组。

为了获得最优剂量，必要时还需要对已经上市的药物进一步开展药代动力学评价。Fregonese等开展的2R₂随机对照试验中是一项针对高剂量RFP缩短LTBI者结核病预防性治疗疗程的短程研究。其中，药代动力学评价显示RFP 20 mg/kg 1次/d和RFP 30 mg/kg 1次/d组相较RFP 10 mg/kg组0~24 h游离药物浓度时间下曲线面积 (AUC_0~24) 可增加至3~5倍以上，这是大剂量RFP缩短LTBI者结核病预防性治疗的理论基础。进一步安全性分析提示，RFP 30 mg/kg较标准剂量明显增加了3~4级不良事件和治疗中断率。因此，RFP 30 mg/kg以失败告终，不进入后续分析。而基于RFP 20 mg/kg组在大幅提高AUC_0~24和血药峰浓度 (Cmax) 的同时，没有明显影响安全性，将进入下一阶段评价。

(三) 识别优势人群

除了调整用药方案本身，识别适合缩短疗程的优势人群是成功缩短治疗疗程的关键。结核病作为需要长时间、多药联合治疗的疾病，用药复杂性和难度远大于其他多数感染性疾病。现有短程方案目前为止尚未出现类似于丙型病毒性肝炎中口服直接抗病毒药物这类拥有决定性优势的药物，可以实现“泛人群化”治疗，将所有结核病患者疗程成功缩短。因此，选择“轻症”患者这类优势人群，同样可助力于成功实施短程化疗。这一策略的代表是近期在非洲和印度儿童结核病中所开展的一项研究。结果显示，对于药物敏感、非重度的涂阴结核病患儿，4个月的固定剂量复方制剂H-R-Z-E抗结核治疗并不劣于6个月的标准治疗；该项结论目前已被WHO所推荐。此外，在TRUNCATE-TB研究显示，基线GeneXpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌为低或者极低量级的患者更有可能成功缩短治疗。需要强调的是，更多实时、准确反映疾病状态的指标来评估疗效和体内状态需要被开发和建立。目前，耐药结核病治疗能成功缩短到什么程度仍不可知。实际上，缩短药物敏感性结核病疗程的研究也面临同样的问题。其本质上来说，目前没有能判断结核病治疗成功或停药的客观指标或相关标志物，由此尚无法实施应答指导治疗的策略 (response-guided therapy)。这方面的进展将对缩短结核病治疗疗程大有裨益。

结核病的短程治疗已然是大势所趋。我们不难发现，短程治疗的本质是采取最佳药物组合，形成强效敏感的药物方案，引入新药或者对已有药物及剂量实施更为精准的设计，包括选择精准的药物、精准的剂量、精准的人群，以实现治疗的最佳效果。目前仍是抗结核药物和方案高速发展的阶段，当务之急是强化结核病临床研究设计，综合药代动力学、生物标志物、社会经济学等多个角度对短程方案进行全面评估，以期得到更多高质量的成果，助力结核病的全面防控。