睡眠呼吸暂停严重程度的夜间高度变异性与高血压控制不佳有关

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文献来源：Lechat B, Loffler KA, Reynolds AC, Naik G, Vakulin A, Jennings G, Escourrou P, McEvoy RD, Adams RJ, Catcheside PG, Eckert DJ. High night-to-night variability in sleep apnea severity is associated with uncontrolled hypertension. NPJ Digit Med. 2023 Mar 30;6(1):57. doi: 10.1038/s41746-023-00801-2. PMID: 36991115; PMCID: PMC10060245.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的严重程度因夜间而异。然而，OSA严重程度的夜间变异性对关键心血管结局（如高血压）的影响尚不清楚。因此，本研究的主要目的是确定OSA严重程度的夜间变异性对高血压的影响。这项研究对15,526名成年人进行家庭监测，每位参与者使用床垫下睡眠传感器设备进行180个夜晚，外加30次重复血压测量。OSA严重程度是根据每个参与者在6个月记录期内的平均估计呼吸暂停-低通气指数（AHI）定义的。严重程度的夜间变化是根据记录夜间估计的AHI的标准差确定的。控制不佳的高血压定义为平均收缩压≥140mmHg和/或平均舒张压≥90mmHg。进行回归分析时，根据年龄、性别和体重指数进行调整。共有12,287名参与者（12%女性）被纳入分析。与最低变异性四分位数相比，每个OSA严重程度类别中夜间变异性最高四分位数的参与者高血压控制不佳可能性增加了50-70%，与OSA严重程度无关。这项研究表明，OSA严重程度的夜间高度变异性是高血压控制不佳的预测指标，与OSA的严重程度无关。这些发现对于确定哪些OSA患者最容易受到心血管损伤具有重要意义。

介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA） 是一种常见的临床睡眠障碍，其特征是睡眠期间反复出现上气道塌陷。据估计，OSA影响全球约10亿人。未经治疗的OSA与一系列不利的健康和安全后果有关，包括增加患高血压的风险、心血管疾病抑郁症，生活质量下降、交通事故和全因死亡率。

最近的证据表明，OSA的严重程度在夜间之间存在相当大的差异。这引发了人们对OSA误诊以及可能的误导管理和护理的担忧。OSA的夜间变化可能至少部分解释了为什么OSA的单晚诊断与重要的健康结果和对治疗的反应之间存在不一致的关系。事实上，新出现的证据表明，OSA严重程度的夜间变化很大可能是导致心房颤动等心血管疾病的重要因素。同样，在一些人中，血压每天都在变化很大，血压的日常变化很大，与心房颤动、OSA、全因死亡率和心血管事件有关，与平均血压无关。OSA严重程度的夜间变化是否会导致血压变异性尚不清楚。

为了调查OSA严重程度的夜间变化对心血管风险的潜在临床重要性，本研究旨在使用经过验证的床垫下睡眠监测器确定OSA严重程度的夜间变化与血压之间的潜在关联以及经临床验证的家用血压监测仪。我们假设OSA严重程度的高变异性将是高血压和血压变异性的强预测指标。

这项研究包括来自12,287名成年人的数据，这些数据使用 床垫下睡眠传感器设备监测了180个晚上，并伴随着30次重复血压测量。在这里，我们使用床垫下睡眠传感器技术来估计OSA的严重程度（平均呼吸暂停-低通气指数；AHI）和OSA变异性（AHI在记录期间的标准偏差）。无论OSA严重程度如何，与最低变异性四分位数相比，每个OSA严重程度类别中变异性最高四分位数的人患不受控制的高血压的可能性增加50-70%。我们得出的结论是，OSA严重程度的高变异性是高血压控制不佳的独立预测因子，这对于识别最有可能受到心血管损伤的患者具有重大意义。此外，这项研究强调了多晚、居家、非侵入性监测OSA严重程度可以产生独特而重要的见解。

结果

参与者特征

在数据库中的15,526名用户中，1377名（8.9%）和1482名（9.5%）被排除在外，因为他们分别有＜28个晚上的睡眠记录或平均每周使用＜4次。另有346人（2.2%）因缺少体重指数（BMI）数据而被排除在外，34人（0.2%）因年龄＜18岁或＞90岁而被排除在外。其余12,287名用户的特性总结在表1中。目前参与者的特征与最近的一份报告相似，该报告包括来自＞65,000人的数据，以调查多晚OSA患病率和单晚疾病错误分类。然而，男性的比例略高，平均BMI和AHI值为～1kg/m2在当前研究样本中，分别高出3个事件/小时（补充表1）。大多数用户居住在欧洲（69%）和北美（27%）。受试者的平均（±SD）为181±69次夜间睡眠记录和中位数[IQR] 29次重复血压记录。在记录期间，共采集了910,836个直接血压条目。总血压测量值的75%是作为单一时间点测量获得的，25%是作为三次连续测量的平均值获得的。

表1

补充表1

与无OSA患者相比，重度OSA患者的平均收缩压和舒张压分别高9 mmHg和5 mmHg（表1)。OSA、OSA变异性与收缩压和舒张压（作为连续变量）之间的线性关联（作为连续变量）与年龄、性别和BMI控制也显示，与对照组和OSA严重程度低的参与者相比，患有严重和可变OSA的受试者的血压始终较高（所有p值<0.001）（见表2和表3，补充图1和2）。在有和没有OSA严重程度和不同OSA严重程度类别的夜间变化性高的人中，匹配血压和AHI测量值的个体示例如图所示。其他示例显示在补充图3中。

OSA和高血压控制不佳

OSA严重程度（估计AHI平均第75个百分位数与第25个百分位数：16.8个事件vs.3.0个事件/小时;OR [95% CI]、1.54 [1.38，1.72]）和更高的OSA严重程度变异性（估计AHI SD 75th vs.25百分位数：8.2 vs.3.4;1.63 [1.46，1.83]）在控制年龄、BMI和性别后，在单独的模型中与不受控制的高血压可能性增加相关。两种关联都是非线性的，边际概率图如图2所示。性别与OSA的严重程度或性别与OSA变异性之间没有显著的交互作用（p= 0.75；0.73）。当将OSA严重程度和变异性合并为一个模型时，OSA严重程度和变异性的方差膨胀因子（共线性的度量）低于5（2.81和2.74），支持将两个指标合并到一个模型中。似然比检验表明，同时具有OSA严重程度和变异性的模型比仅具有OSA严重程度的模型提供了更好的模型拟合（p＜0.001）。在这种组合模型中，OSA的严重程度与高血压控制不佳可能性增加7%相关（1.07 [1.00，1.14]）。此外，与OSA严重程度无关的OSA变异性与未控制的高血压可能性增加51%（1.51 [1.31，1.75]）相关。

OSA严重程度的分类分析证实，与无OSA组相比，轻度、中度和重度OSA与不受控制的高血压可能性增加相关（图3）。与无OSA相比，轻度、中度和重度OSA受试者的高血压不受控制的可能性增加了43%（OR 95%CI;1.43 [1.26–1.61]）、62%（1.62 [1.40–1.87]）和122%（2.22 [1.88–2.62]）。补充表2显示了当前研究中使用Withings睡眠分析仪（WSA）测量的多晚OSA严重程度与高血压与高血压的关联与睡眠心脏健康研究中的单晚评估之间的直接比较。此外，在每个传统定义的OSA严重程度类别中通过四分位数对OSA变异性的分析表明，OSA严重程度的夜间变异性越高，高血压不受控制的可能性就越大（图4）。

在排除早晨未进行的血压输入后，5383名（43.7%）参与者继续进行敏感性分析。其中，观察到高血压1170例（21.7%）。在不同的模型中，高平均AHI（OR [95% CI];1.51 [1.29，1.77]）和高AHI变异性（1.58 [1.33，1.88]）与高血压风险增加相关。在组合模型中，平均AHI与高血压风险增加14%相关（1.14 [1.02，1.27]），AHI变异性与高血压风险增加36%相关（1.36 [1.09，1.69]）。组合模型的模型拟合优于仅AHI均值模型 （p = 0.029）。OSA严重程度类别中AHI变异性的四分位数分析也表明，具有可变AHI的受试者的高血压风险增加，尽管由于样本量较小，一些结果可能变得不显着（补充表3）。当对模型的血压条目数量（补充表4和5）和平均总睡眠时间（补充表6和7）进行额外调整时，研究结果也相似。定义未控制的高血压的三种替代临界值也没有改变主要发现（补充表8和9）。

中介分析‍

中介分析与OSA夜间变异性在OSA严重程度与高血压控制不佳之间关联的中介效应一致（补充表10）。AHI平均值增加1个单位与高血压控制不佳可能性增加0.9%有关（类似于图2a中观察到的效应大小）。这一增加是由于平均AHI对高血压控制不佳的直接影响（增加0.4%），但也由于夜间AHI变异性的增加（间接影响，0.5%）。平均AHI对未控制的高血压的影响中约有55%（0.5/0.9） 是由 AHI变异性的增加介导的。正如补充讨论中所强调的，这种调解分析存在着重要的局限性。

OSA和血压变异性

与OSA和高血压控制不佳发现类似，四分位数分析表明OSA变异性、OSA严重程度类别和~6个月记录期内更大的血压变异性之间存在关联。在联合模型中，AHI变异性的增加与舒张压变异性增加~0.27 mmHg 相关（第75次对第25次;β [95% CI]，0.27 [0.19，0.35]），收缩压变异性增加~0.37 mmHg，与平均AHI无关。在组合模型中，平均AHI与血压变异性无关。在不同的模型中，平均AHI（收缩压：0.31 [0.24,0.37];舒张压：0.24 [0.19,0.28]）和AHI变异性（收缩压：0.41 [0.34,0.48];舒张压：0.31 [0.26,0.36]）与血压变异性增加有关。与仅具有平均AHI的模型相比，组合模型提供了更好的模型拟合 （p
值< 0.001）。四分位数分析还表明，OSA严重程度类别、OSA变异性和更大的血压变异性之间存在关联。与无OSA相比，重度OSA与收缩压增加~1 mmHg和舒张压变异性增加~0.7 mmHg相关（补充表11）。此外，与最低四分位数相比，OSA变异性的最高四分位数与收缩压（~0.5-1 mmHg）和舒张压（~0.4-0.8 mmHg）血压变异性增加有关，与OSA严重程度类别无关（补充表12）。将分析限制在早晨血压记录上并没有改变任何主要发现（补充表13）。

讨论

目前的研究结果表明，OSA严重程度的高夜间变异性与高血压控制不佳风险和血压变异性增加之间存在关联。即使在考虑了OSA的严重程度类别之后，OSA变异性本身也是高血压控制不佳和血压变异性的强独立预测因子。这些新发现为OSA的不同表现及其后果提供了重要的见解，并强调了考虑疾病严重程度中夜间变异性的重要性的必要性。目前在家中使用简单的非侵入性床垫下传感器量化OSA的多夜记录也支持以前记录的OSA严重程度与传统单夜多导睡眠图记录中高血压风险之间的关联。因此，在采用新的简化监测方法来帮助当前的夜间诊断方面有相当大的潜力。

目前的研究结果与新出现的证据表明心血管疾病与OSA严重程度的夜间变化之间存在关联。OSA与心血管风险相关的一个关键机制是增加每日血压变异性。血压变异性与心血管事件、全因死亡率、血管器官损伤、心房颤动和痴呆的风险增加有关。与目前在严重或可变型OSA患者中血压升高的发现一致，与当前研究相似幅度的日常血压变化与全因死亡率以及非致死性和致死性心血管事件的增加有关。高血压风险和血压变异性增加可能反映了具有“可变型OSA表型”的人的直接生理风险增加。OSA病理生理学的多面性可能使一些人更容易出现OSA严重程度的夜间变化。这些概念以及潜在的潜在机制值得进一步研究。

我们的研究结果还强调了多夜监测OSA和血压可以产生的重要新信息。目前基于单夜诊断研究的一刀切的临床护理方法可能不适合夜间变异性高的患者，并且可能至少部分解释了先前治疗试验中的异质性。对低氧血症、OSA内型、失眠和睡眠碎片化进行更深入的评估对于更复杂的OSA表现可能很有价值。这项研究的结果还为未来的前瞻性试验提供了依据，以调查不同睡眠模式和夜间变化对OSA严重程度的影响，以及不同疗法对其他关键心血管和健康后果的影响，如心理健康、嗜睡、工作场所和交通事故，以及认知障碍及其潜在的相互作用。

本研究可获得的生理数据量大大大于之前调查OSA及其后果的队列研究。大样本量可以更精确地估计OSA严重程度和不受控制的高血压风险，从而提高检测与可用暴露变量关系的能力。这项研究中使用的非侵入性监测技术使我们能够在很长一段时间内确定大量参与者的OSA严重程度与血压之间的变异性之间的关系，这对于传统的睡眠监测方法来说是根本不可行的。数据也是在参与者的家庭环境中收集的，与临床实验室睡眠研究环境相比，与现实世界的风险暴露条件更直接相关。

然而，与传统的多导睡眠图相比，从床垫下传感器得出的AHI包含用于检测呼吸事件的输入变量较少。因此，OSA的其他生理方面（例如缺氧）可能导致高血压风险和血压变异性，这需要进一步考虑。然而，在超过150名受试者中进行的验证研究与金标准多导睡眠图支持设备性能特征。尽管如此，共病失眠、药物和其他临床协变量对设备准确性的潜在影响仍有待研究。尽管存在这些潜在的未知影响，但使用非接触式多夜数据估计OSA患病率得出的结论与以前发表的文献非常相似。同样，误分类率和AHI变异性与多夜实验室多导睡眠图和其他家庭睡眠呼吸暂停测试得出的数据相当。在当前研究中检测到的估计AHI与未控制的高血压之间关联的效应大小也与现有的流行病学试验相似，例如睡眠心脏健康研究、威斯康星队列和HypnoLaus队列25,34,35.虽然研究之间的效应量大小具有可比性，但需要注意的是，与目前的研究不同，先前的流行病学研究也将抗高血压药物的使用纳入了高血压的定义。因此，这些发现支持了以下支持：与传统的单夜但更复杂的多导睡眠图方法相比，本研究中得出的多夜平均AHI估计值为高血压等关键健康结果提供了可比且可能更优越的洞察力。

没有向参与者提供关于血压测量时间的指示。因此，血压的一些变化可能反映了一天中的昼夜节律变化。然而，当仅限于早晨血压条目时，主要研究结果仍然存在于敏感性分析中。因此，昼夜节律的影响似乎不太可能成为当前研究中的主要混杂因素。事实上，与以前的研究结果一致，当在早晨或晚上或两者之间测量血压时，收缩压的变异性是死亡的重要预测指标。本研究中可用的临床协变量数量也在一定程度上受到限制。因此，不受控制的混杂行为和生活方式因素（饮食、运动、酒精、咖啡因、烟草使用和药物）的潜在影响影响当前研究结果的治疗状况仍有待调查。与许多数字健康创新和消费者数据研究一样，数据量和捕获所有临床相关变量的能力之间存在平衡。从概念上讲，这些数据也可以通过电子健康记录数据库进行同步，并通过开发新的数字健康工具来自动捕获个人健康的更多不同方面。预测算法的多模式输入（即，使用来自不同来源的健康数据）最近已被证明，与单一来源的方法相比，在12项预测任务中可以更好地预测健康结果，包括10种不同的胸部病理诊断、住院时间和48小时死亡率预测。同样，睡眠医学领域可能会受益于多输入临床数据，其中白天症状、整体临床病史和多传感器记录可用于更好地预测健康结果和治疗反应。

用户购买WSA并监测血压的决定可能代表对那些预先存在睡眠和/或心血管问题的人的选择偏向。事实上，用户主要是男性，这清楚地表明了特定性别的参与偏倚。尽管如此，虽然在目前的研究中没有发现与检测到的与高血压控制不佳相关的性别差异，但OSA的病理生理学在女性与男性中有所不同。因此，在具有更多可比女性的更大队列中，研究OSA严重程度夜间变化的潜在后果在性别之间是否具有可比性，这一点非常重要。

尽管存在这些方法学上的考虑，但确定血压变异性、高血压控制不佳和OSA严重程度的高夜间变异性之间的密切关联，为多晚无创监测可以产生关于临床终点和潜在健康风险的独特而重要的见解提供了进一步的支持。

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