文章信息
通讯作者：金航标，陈源琛，曹林平
通讯单位：浙江工业大学，浙江大学医学院附属第一医院
亮点
• PFOS/6:2 Cl-PFESA暴露通过激活PI3K-ABCB1轴在胰腺癌细胞中启动了pMDR效应。
研究进展
图 S1
为了从分子层面解释这一现象，我们首先对暴露于1 μM PFOS/6:2 Cl-PFESA 28天的GEM-20细胞进行了转录组和蛋白质组测序（图3），重点关注了与MDR相关的基因——多药耐药基因1（MDR1/ABCB1，ABC超家族成员之一）（图3C）。
KEGG分析显示，PFOS/6:2 Cl-PFESA暴露后，胰腺癌细胞中PI3K/AKT和ABC转运蛋白通路显著富集（图4A）。我们发现虽然PI3K的上游调节因子未发生显著变化，胰腺癌组织中PI3K和ABC超家族成员的表达高于正常组织（图4B），且其高表达与胰腺癌不良预后相关（图4C）。特别是在化疗失败的患者中，ABC亚家族高表达与MDR密切相关（图4D）。GEO数据库的MDR胰腺癌数据也显示ABC亚家族mRNA在耐药株中普遍高表达。GEM-20细胞中过表达ABCB1基因（图4E）。蛋白质组GSEA分析证实PFOS/6:2 Cl-PFESA暴露后PI3K/AKT通路活性显著增强（图4F）。PI3K与ABCB1基因显著正相关（图4G），支持PI3K-ABCB1轴在胰腺癌MDR中的作用。
图5 PFOS/6:2 Cl-PFESA暴露可促进PC细胞中PI3K-ABCB1的过表达
近年来，化疗仍然是胰腺癌的必要治疗手段，紫杉醇+吉西他滨联合（AG化疗方案）为一线用药方案，其他药物如长春新碱（VNR）、阿霉素（DOX）、氟尿嘧啶（5-FU）和卡铂（CPT），也常用于PC治疗。但化疗失败是癌症治疗中的重大挑战，在很大程度上可归因于肿瘤的MDR，其产生由多种因素引起，如ABCB1介导的P-gp作用、多药耐药相关蛋白（MRP）表达上调、谷胱甘肽转移酶（GST）活性增加以及DNA修复/复制的改变。其中与耐药性相关的特定基因的过度表达是MDR发展的关键机制，ABCB1的过表达最为常见。目前认为PI3K- ABCB1- P-gp这一通路的表达上调会诱导肿瘤产生MDR。PTX、VNR、DOX和吉西他滨，都是P-gp底物故可被其转运排出。而5-FU和CPT不能被运输、进而对污染物的诱导未产生耐药性，与我们实验结果一致。因此若将我们的研究延伸至临床决策中，非P-gp底物如5-FU和CPT可能成为受PFOS和6:2 Cl-PFESA暴露影响的胰腺癌的潜在治疗替代品。
作者介绍
金航标，浙江工业大学能源与碳中和科教融合学院。长期从事流域新污染物筛查、环境行为、暴露与生态健康效应方向研究。
陈源琛，浙江工业大学能源与碳中和科教融合学院。长期从事流域新污染物筛查、环境行为、暴露与生态健康效应方向研究。
曹林平，外科学博士，浙大一院肝胆胰外科副主任医师。中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会委员，浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治青年委员会副主任委员，浙江省解剖学会肝胆胰精准治疗委员会委员兼秘书，中国胰腺病学会会员。《HBPD INT》、《中国普通外科杂志》、《中华生物医学工程杂志》、《广州医药》中青年编委，以第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇，包括ES&T、JHM、EI等专业领域内高影响力期刊。长期从事环境暴露与肝胆胰恶性疾病的关系及相关机制研究，人工智能/深度学习大数据建模在肝胆胰疾病精准诊疗中的应用。
通讯邮箱：caolinping510@zju.edu.cn
投稿、转载、合作、申请入群可在后台留言（备注：姓名+微信号）或发邮件至sthjkx1@163.com
| 1.【直播】 | 9.【院士】 |
| 2.【视频】 | 10.【综述】 |
| 3.【健康&毒理】 | 11.【写作】 |
| 4.【水】 | 12.【Nature】 |
| 5.【气】 | 13.【Science】 |
| 6.【土】 | 14.【WR】 |
| 7.【固废】 | 15.【EST】 |
| 8.【生态】 | 16.【JHM】 |
