转自：PFAS-free
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作为最常见的 PFAS 类型之一，全氟辛酸（PFOA）与肺癌进展显着相关。从机制上讲，PFOA 通过降低细胞硬度来充当肺腺癌细胞的机械调节剂，从而增强肿瘤细胞迁移。具体而言，PFOA 与整合素之间的相互作用会影响细胞的机械性能。这些发现为日常 PFOA 暴露的健康风险提供了见解，揭示了其促进癌症转移的潜力，并强调了 PFOA 调节的重要性。标题：Increased perfluorooctanoic acid accumulation facilitates the migration and invasion of lung cancer cells via remodeling cell mechanics全氟烷基和多氟烷基物质 (PFAS) 广泛应用于工业和家用产品中，由于其在环境中的持久性和流动性而引起严重关注。流行病学研究报告了 PFAS 的潜在致癌风险，因为 PFAS 的广泛存在和人群暴露。在本研究中，我们观察到全氟辛酸 (PFOA) 是一种常见的 PFAS，在肺癌细胞中起机械调节剂的作用。PFOA 暴露可降低细胞硬度，从而降低细胞粘附性并增强免疫逃避，最终加剧肿瘤转移。在各种肺癌模型中，在 PFOA 暴露组中观察到更具侵袭性的肿瘤转移。此外，晚期肺腺癌患者血清 PFOA 水平明显高于早期疾病患者。从机制上讲，PFOA 与癌细胞中跨膜整合素的相互作用会触发细胞机械性能的变化，导致细胞骨架重组，并激活细胞内 FAK-PI3K-Akt 信号通路。我们的研究结果表明，对于患有肺腺癌的人来说，即使在日常接触水平下，PFOA 也会增加癌症转移的风险。就发病率和死亡率而言，肺癌是全球最常见的癌症之一。肺腺癌是最常见的肺癌类型。人类健康风险评估考虑了吸烟和接触可能引发和促进肺腺癌的污染物等各种因素。转移是肺癌患者死亡的主要原因之一。对于 IV 期肺腺癌患者，5 年生存率 <10%。许多肺癌患者带瘤生存，因此探索可能促进肺癌进展的危险因素变得越来越重要。大量研究表明，肿瘤细胞的形状、粗糙度、扩散性和硬度等结构和机械特性可能与肿瘤转移密切相关。软肿瘤细胞通过中断与细胞毒性细胞的细胞间通讯、诱导细胞溶解蛋白之间细胞骨架力不足以及激活与干细胞样癌细胞相关的基因而获得高度转移和致瘤特性。在本研究中，我们调查了每日 PFOA 暴露是否会影响肺腺癌的进展。对临床样本中的 PFAS 水平进行了分析，以探讨 PFOA 与肺腺癌之间的相关性。我们建立了各种肺癌动物模型，包括原位小鼠肺腺癌、尾静脉注射肺转移模型和患者来源的肿瘤异种移植 (PDX) 模型，以证实临床发现。根据临床和动物实验结果，我们彻底评估了潜在的分子机制，并确定 PFOA 可以作为肿瘤细胞柔软性的介质，并通过与整合素相互作用促进肺腺癌进展。本研究提供了展示 PFAS 与肺腺癌之间联系的视角，并强调了保护普通人群免受 PFAS 暴露的迫切需要。PFAS 倾向于在肺腺癌患者体内积累。建立了一个临床队列，包括 120 名肺腺癌患者（LA 组）和 150 名健康志愿者（正常组），所有受试者均为亚洲人，均来自中国（SI 附录，表 S1）。随后，采用高效液相色谱-串联质谱法测定血清和肺腺癌组织中 28 种 PFAS 化合物的浓度，以探索 PFAS 的分布情况（图 1A 和 SI 附录，表 S2）。在 LA 组和正常组中，PFOA 和 PFOS 占总 PFAS 的 50% 以上（图 1B），表明这两种化合物在人类中含量最丰富。在肺腺癌患者血清中，PFOA、PFOS、6:2Cl-PFESA、PFNA、PFDA、PFUdA、PFHpS、6:2FTS、PFTrDA、PFDoA、PFHxA 和 8:2Cl-PFESA 的含量显著高于健康志愿者（图 1C 和 SI 附录，图 S1A）。逻辑回归分析显示，多种 PFAS 化合物（SI 附录，表 S3）存在显著的暴露风险，包括 PFOA、PFOS、6:2Cl-PFESA 等。Spearman 等级相关性用于评估不同 PFAS 化合物之间的成对相关性。在 LA 组中，14 对 PFAS 具有高度至中度相关性（相关系数 > 0.5），范围从 0.509（6:2 Cl-PFESA-PFDoA）到 0.927（PFDoA-PFTrDA），而正常组中只有两对相关性范围从 0.508（PFOS-PFNA）到 0.653（6:2 Cl-PFESA-PFOS）（SI 附录，图 S1B 和表 S4）。正常组和 LA 组血清中各种 PFAS 化合物的 Spearman 等级相关性不同，表明 PFAS 的积累模式不同。这些发现强调了进一步研究 PFAS 积累与肺腺癌之间潜在联系的重要性。PFOA 是饮用水中最常见的 PFAS 化合物之一，在普通人群中暴露量高且残留量高 。在我们的队列中，参与者血清中 PFOA 的检出率为 100% (附录 S2)。PFOA 占血清中总 PFAS 的 30% 以上，占肿瘤组织中的 28.9%，在肺腺癌患者血清和肿瘤组织中含量最高 (图 1D)。为了进一步探讨 PFOA 对肺腺癌的影响，限制性三次样条分析显示 PFOA 与肺腺癌发病率之间存在显著的暴露风险 (P < 0.001) (附录 S1C)。此外，在评估 PFOA 与 TNM 分期 (T：原发性肿瘤，N：区域淋巴结受累，M：远处转移) 的关联时，发现其与高级别和转移性肺腺癌有关。II-IV期肺腺癌患者血清中PFOA浓度明显高于I期患者（图1E），且肿瘤转移患者血清中PFOA浓度也明显高于无转移组（图1F）。这些临床数据表明，PFOA内暴露可能促使肺腺癌进展和转移。PFOA促进小鼠模型中的肺癌转移。在PFAS中，PFOA占每日总摄入量的主导地位。饮料和口服暴露是普通人群摄入PFOA的主要途径。不仅消防泡沫污染的地下水，自来水中也广泛检测到PFAS，导致广泛的PFAS暴露。为了模拟PFOA暴露并探究其对肺腺癌进展和转移的影响，我们通过口服管饲法给小鼠施用PFOA。根据 EPA 数据，普通人群饮用水中的 PFOA 含量为 20 至 1,200 ng/L。根据这些数据，对于体重 60 公斤、每天饮用 3.092 升水的成年人，估计饮用水中的 PFOA 剂量为每天 1 至 70 ng/kg 体重（bw）。根据体表面积将这些人体剂量转换为等效动物剂量，小鼠的估计剂量约为每天 10 至 700 ng/kg 体重，其中动物实验中使用的剂量为每天 10 ng/kg 体重和每天 700 ng/kg 体重。口服不同浓度（0、10 和 700 ng/kg bw/day）PFOA 四周后，我们将原位 A549 肺癌细胞注射到实验小鼠的左叶，并监测原发性肿瘤和转移瘤的生长情况（图 2A）。与对照组和 10 ng/kg bw/day 组相比，700 ng/kg bw/day 组胸部双侧出现生物发光（图 2B）。此外，在右肺（图 2C 和 D）和胸壁两侧（图 2C 和 E）发现了更多的转移性肺癌结节，并且这种增加呈剂量依赖性。PFOA 显著促进小鼠模型中的肺癌进展并增强转移。然后，我们考虑口服 PFOA 如何影响原位肺癌的转移。对照组和 PFOA 暴露组在肝脏、脾脏、肾脏或心脏中均未观察到明显病理差异（附录 S2 A 和 B）。此外，血液生化分析也没有显著差异（附录 S5A），与病理分析结果一致。此外，全血细胞分析（附录 S5B）表明 PFOA 暴露组和对照组在炎症方面没有显著差异。然而，在实验终点时，肿瘤组织中观察到 PFOA 浓度显著增加（图 2F），这表明 PFOA 对肿瘤进展的直接影响值得进一步关注。暴露于 PFOA 四周后，肝脏中的 PFOA 积累量最高，肺部中的积累量第二高（图 2G），这与之前的报告一致。随着暴露剂量的增加，各种组织中 PFOA 的积累增加（附录 S2C）。经测定，小鼠血清中的 PFOA 浓度在 10 ng/kg bw/day 组为 1.09 ± 0.08 ng/mL，在 700 ng/kg bw/day 组为 23.31 ± 5.96 ng/mL。这些值与我们队列中测得的值（范围为 1.33 至 19.49 ng/mL（95% CI））以及文献中报告的值（范围为 4.2 至 82.9 ng/mL）相一致（4）。因此，在一定程度上，我们研究中使用的模型可以模拟人群中的 PFOA 内暴露。PFOA 的积累可能是由于回肠结构性损伤造成的。在暴露于 700 ng/kg bw/day PFOA 四周后，空肠和回肠的肠绒毛长度显著缩短（SI 附录，图 S2D）。考虑到血液中 PFOA 浓度较高，我们推测 PFOA 是通过肠道吸收，并通过体循环运输到肺部的。![]()
我们还观察到 PDX 小鼠模型中肿瘤进展加快。口服暴露于不同浓度（0、10 和 700 ng/kg bw/day）PFOA 四周后，在 NOD-SCID 小鼠体内建立皮下 PDX 植入物。肿瘤接种六周后（附录，图 S3A），700 ng/kg bw/day 暴露组的肿瘤体积明显大于对照组和 10 ng/kg bw/day 暴露组（附录，图 S3B）。同样，在血液生化分析（附录，表 S6A）或血细胞分析（附录，表 S6B）中未观察到显著差异，表明 PDX 模型中 PFOA 暴露未导致显著的器官损伤或炎症。虽然使用 H&E 染色未观察到形态学转移（附录 S3C），但实时 PCR 检测到了 PFOA 暴露小鼠肝脏和肾脏中植入肿瘤的人类基因，表明 PFOA 暴露组中的人类肺癌细胞出现进展和转移（附录 S3D）。转移通过一系列复杂的细胞和生物事件发生。原发性肿瘤细胞必须首先穿透细胞外基质 (ECM) 并在肿瘤外微环境中存活 。我们假设 PFOA 可以直接作用于肿瘤细胞以促进转移。为了验证这一点，我们通过尾静脉注射建立了转移模型，并使用 PFOA 暴露的 A549 细胞建立了原位肺癌模型（附录 S4）。在这两种模型中，经 PFOA 预处理的 A549 细胞表现出比未处理细胞更强的转移潜力（附录 S4 A 和 B）。在原位肺癌模型中（附录 S4C），未预处理组的肺癌结节主要位于左肺叶，而 PFOA 预处理组的所有肺叶均观察到多个结节（附录 S4D）。生物发光表明 PBS 预处理的细胞主要在左胸部（原位注射部位）定植，而 PFOA 预处理的细胞出现在胸部两侧（附录 S4E）。此外，在 PFOA 预处理组的胸壁上观察到更多的转移性结节（附录 S4F 和 G）。这些数据表明，体外暴露于 PFOA 的肺癌细胞在体内表现出增强的转移特性，表明 PFOA 可能是肺癌进展和转移的潜在促进剂。PFOA 降低细胞粘附性并促进肺癌细胞迁移。肿瘤细胞的结构和机械特性，如形状、粗糙度、扩散和硬度，是癌症细胞迁移和转移潜能的预测指标。根据 PFOA 直接影响肺癌细胞特性的发现，我们设计了体外实验来研究肺癌进展的潜在机制。使用 CCK-8 检测法检测细胞活力，采用 PFOA 浓度梯度来确定合适的剂量。浓度低于 200 µM 时，细胞活力在 48 小时内保持在 85% 以上，而较高浓度的 PFOA 导致活力显著下降 (SI 附录，图 S5A)。同时，暴露于 PFOA 的 A549 的粘附性降低直到暴露于 150 μM 下 3 周后才明显 (SI 附录，图 S5B)。因此，我们进行了更详细的分析，使用 150 μM PFOA 处理三周，这在一定程度上也与环境条件有关。具体而言，在氟化学制造厂的工人中，血清 PFOA 浓度可达 35 μM，血清 PFAS 浓度可达 188 μM。肿瘤转移通常由细胞-基质粘附的改变引发。经 PFOA 处理后，未观察到对细胞活力、细胞周期或细胞凋亡的显著影响（SI 附录，图 S5 C-E）。然而，观察到细胞粘附显著降低和细胞形态变化。经 PFOA 处理的细胞表现出更具侵袭性的形态特征，板状伪足形成增加（图 3A），细胞高度显著降低（图 3B）。进行了散射、粘附、伤口愈合和 transwell 测定，以评估肺癌细胞的体外迁移。在散射试验中，与 PBS 处理的对照组相比，PFOA 处理的细胞表现出明显更高的散乱细胞比例和更低的致密细胞比例（图 3C 和 SI 附录，图 S5F）。在粘附试验中，与 PBS 组相比，PFOA 预处理组的细胞对 I 型胶原蛋白和明胶的粘附性降低（图 3D 和 SI 附录，图 S5G）。此外，PFOA 处理后细胞的迁移能力增强（图 3E 和 F）。PFOA 还加剧了肿瘤干性。PFOA 预处理组中大于 75 μm 的肿瘤球形成率显著增加（SI 附录，图 S5H）。为了研究 PFOA 促进肺癌细胞迁移的机制，对 PFOA 处理和未处理的 A549 细胞进行了转录组测序和分析。主成分分析和聚类分析显示两组之间存在不同的基因表达谱（附录 S6 A 和 B）。总共有 1,271 个 mRNA（617 个上调，654 个下调）被鉴定为 PFOA 处理组和未处理组之间的差异表达基因 (DEG)（附录 S6C）。为了研究 DEG 的功能，进行了 KEGG 通路和 GO 富集分析。KEGG 通路分析表明 DEG 在肌动蛋白细胞骨架、粘着斑和黏附连接通路的调节中显著富集（图 3G）。此外，GO 富集分析的结果表明，DEG 在粘着斑、细胞-基底连接和钙粘蛋白结合方面高度富集（SI 附录，图 S6D），这与 PFOA 暴露后细胞粘附力的降低一致。细胞骨架在调节细胞粘附方面起着重要作用。粘着斑中细胞粘附分子 (CAM) 的下调可导致肿瘤细胞与 ECM、血管内皮和淋巴细胞之间的粘附力降低，从而加剧肿瘤转移 。经 PFOA 处理后，细胞出现轻微变形，细胞骨架的丝状结构重组，同时伴随细胞表面粘着斑成分之一 paxillin 蛋白的下调（图 4A）。这些结果在另外两种肺癌细胞系（H1299 和 HCC827）中得到进一步验证。当 H1299 和 HCC827 细胞暴露于不影响其生存力的剂量的 PFOA 时（SI 附录，图 S7 A、B 和 F），粘附能力在三周后显著降低（SI 附录，图 S7 C、E、G 和 I）。这种降低与细胞骨架重组和细胞表面粘着斑减少有关（SI 附录，图 S7 D 和 H）。Jasplakinolide (Jas) 是一种能有效诱导肌动蛋白聚合 (15) 的天然环肽，可用于抑制 PFOA 诱导的细胞骨架重塑。经 PFOA 处理后，添加 Jas 可恢复细胞骨架结构、粘着斑（图 4A）、对 ECM 的粘附（图 4B）并降低散射特性（图 4C）。因此，这些数据表明 PFOA 诱导的细胞骨架干扰重塑了肺癌细胞的特性。PFOA 通过降低细胞硬度作为肺癌细胞的机械调节剂。细胞硬度是一种重要的细胞特性，在迁移、粘附和生长过程中会发生变化，与细胞迁移呈正相关 。细胞骨架是维持细胞硬度的结构基础。因此，细胞机械性能的变化应被视为细胞骨架调节发生时的重要事件 。有证据表明，肿瘤细胞的转移能力与其机械性能有关。“软”肿瘤细胞获得增强的转移特性 (15) 和免疫逃避能力 。如图 4 D-F 所示，原子力显微镜 (AFM) 用于评估细胞硬度并阐明 PFOA 对细胞力学的影响。当对细胞施加力时，较软的表面会表现出较大的压痕，从而导致力曲线的斜率更平滑。相反，较硬的表面会导致较少的压痕和相对陡峭的斜率。经 PFOA 处理的细胞的弹性模量明显低于经 PBS 处理的细胞，平均弹性模量从 3.511 kPa 显著降低至 5.334 kPa（图 4 D-F）。光镊 (OT) 也证实了细胞刚度的降低，平均皮质模量从 4.109 Pa 降至 4.513 Pa（图 4 G-I）。在力-距离图中，AFM 和 OT 结果在 PFOA 处理组中均显示出更平缓的曲线（图 4 E 和 H）。这些发现表明 PFOA 调节细胞的结构和机械特征。免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用涉及化学和机械过程，软肿瘤细胞可以通过降低相互作用力来逃避免疫细胞介导的杀伤。为了研究软化细胞的免疫逃逸能力，将用不同浓度（0、100 和 150 μM）PFOA 处理的 A549 细胞与巨噬细胞共培养（附录，图 S8 A 和 B）。与未处理的对照组相比，PFOA 处理组的 Annexin V+（早期凋亡）和 Annexin V+/PI+ 细胞（晚期凋亡）的百分比显著降低（附录，图 S8C）。在巨噬细胞存在的情况下，PFOA 处理显著降低了 A549 细胞的凋亡（图 4J）。此外，我们共培养了原代小鼠腹膜巨噬细胞和 Lewis 肺癌细胞 (LLC)，观察到 PFOA 显著降低了 LLC 的凋亡（附录，图 S8 D-F）。活细胞成像影片表明，巨噬细胞诱导的 A549 细胞死亡在 PFOA 处理组中延迟了约 1.5 倍（图 4 K 和 L 以及影片 S1 和 SI 附录、图 S9）。PFOA 通过整合素-FAK-PI3K-Akt 信号通路调节细胞力学。了解控制细胞力学的分子机制有助于深入了解细胞如何响应周围环境 (29)。基因集富集分析 (GSEA) 显示，PFOA 显著提高了与粘着斑、肌动蛋白细胞骨架调节、ECM-受体相互作用和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-Akt 信号通路相关的通路中的基因表达 (图 5A)，所有这些通路都与细胞粘附和细胞骨架组织有关。在受调控程度最高的基因中，粘着斑激酶 (FAK) 及其信号轴是影响细胞力学变化的关键通路 (30)。作为整合素/FAK 信号的配体和调节剂，ECM 蛋白参与肿瘤进展的各个方面，包括生长、存活、侵袭和转移。
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鉴于 PFOA 可以影响肌动蛋白细胞骨架、粘着斑和黏附连接的调节，我们进行了定量实时 PCR 和蛋白质印迹法以阐明所涉及的分子机制。在用 150 μM PFOA 处理三周后，观察到与 FAK 通路相关的 mRNA 表达出现显著失调。AKT2 和 SRC 上调，而 FAK 通路中的负调节因子 PTEN 下调（SI 附录，图 S10A）。蛋白质印迹法进一步证实了 FAK 信号通路的激活。FAK 信号通路蛋白（如 p-FAK、p-PI3K 和 p-Akt）的水平增加，而 p-PTEN 的蛋白质水平以剂量依赖性方式降低（图 5B）。在 A549 细胞和原位肺癌模型中均验证了 FAK 信号的刺激（图 5B）。使用 PI3K 的高选择性抑制剂 LY294002 来阻断 PFOA 暴露后的 PI3K-Akt 信号通路。经 LY294002 处理后，经 PFOA 处理的细胞中 p-PI3K、p-Akt 和 p-FAK 的蛋白质表达水平降低（图 5C）。为了进一步支持这些结果，FAK 磷酸化抑制剂 PF-566271 导致经 PFOA 处理的细胞中 p-PI3K、p-Akt 和 p-FAK 的水平降低（图 5D），证实 p-PI3K 和 p-Akt 的激活依赖于 p-FAK 的激活。这些结果表明 FAK-PI3K-Akt 信号通路可能是 PFOA 调节肺癌细胞特性的潜在分子机制。值得注意的是，当 A549 细胞暴露于动物实验中的 PFOA 剂量（10 ng/mL 和 700 ng/mL，分别相当于 2.4 nM 和 168 nM）时，暴露三周后也观察到 FAK 信号通路蛋白的上调（附录，图 S10C）。三周后未观察到 A549 细胞粘附能力的显著下降，可能是由于处理浓度低。然而，随着 PFOA 的持续暴露，在八周时观察到 A549 细胞的粘附能力显著下降（附录，图 S10D）。由 PFOA-整合素相互作用介导的细胞机械转导。然后我们探索了 PFOA 的潜在靶点。基于 KEGG 通路进行蛋白质-蛋白质相互作用网络分析 (PPI)，确定了五条相关通路：肌动蛋白细胞骨架的调节、ECM-受体相互作用、粘着斑通路、黏着连接和紧密连接。整合素显著减少，并表现出高度的连接性，这表明整合素可能通过介导信号转导参与 PFOA 相互作用，从而导致细胞骨架调节（图 5E）。经证实，在暴露于 150 μM PFOA 三周后，A549 中整合素 α10、α5 和 α2 的 mRNA 表达显著下调（附录 S10A）。整合素蛋白是经典的跨膜受体，在肿瘤细胞粘附中起关键作用。它们充当 ECM 和细胞骨架之间的连接器，促进肿瘤细胞和 TME 之间生化和机械信号的传递。事实上，肺癌细胞系中整合素 α10、α5 和 α2 等整合素蛋白的表达高于人类正常肺上皮细胞（附录 S10B）。在哺乳动物中，整合素 α 亚基与 β 亚基非共价结合形成整合素异二聚体。为了进一步研究 PFOA 与整合素蛋白之间的相互作用，我们选择了三种含有从 PPI 分析推断出的 PFOA 相关 α 亚基的整合素 (α10β1、α5β1 和 α2β1)，并与 PFOA 进行分子对接模拟。与其他 CAM 蛋白（如钙粘蛋白和 CD44）相比，所有整合素对 PFOA 的结合亲和力都更强（图 5F 和 SI 附录，图 S10E）。此外，预测 PFOA 在整合素上的对接位置位于整合素异二聚体的细胞外球状头部，与 ECM 分子结合域重叠（图 5F）。这种结合可能解释了肿瘤细胞粘附能力的降低。在整合素（α10β1、α5β1和α2β1）中，最佳对接位置的结合亲和力均低于-6.0kcal/mol，每个位点均存在两个以上的氢键，这可能与PFOA中氟原子的比例较高有关。利用微尺度热泳动分析验证了PFOA与整合素α5β1、α2β1和α10β1之间的直接结合，测定的结合亲和力分别为210μM、238μM和1586μM（图5G）。这些值接近细胞实验中使用的PFOA剂量（150μM）。为了进一步证明整合素对于PFOA激活FAK信号通路的必要性，进行了整合素阻断实验。用cRGD肽或抗整合素抗体竞争性结合整合素蛋白后，FAK-PI3K-Akt信号通路的激活受到抑制。从机制上看，通过整合素-FAK-PI3K-Akt 通路改变细胞骨架会导致细胞僵硬性和粘附性降低，以及肿瘤干细胞性和免疫逃逸增加。因此，我们假设 PFOA 靶向细胞膜上的整合素，从而激活 FAK-PI3K-Akt 通路（图 7）。讨论
每年有超过 46,000 吨 PFAS 被释放到环境中，由于其半衰期长而被认定为持久性有机污染物。全球地表水中普遍存在浓度超过允许浓度的 PFAS 化合物。令人震惊的是，美国成年人血液中 PFAS 的检测率超过 98% 。IARC 已完成对 PFOA 的评估，并将其归类为“人类致癌物 (第 1 类)”，因为它与肝细胞癌、胰腺腺泡细胞腺癌、子宫腺癌、肾细胞癌和睾丸癌有关 。然而，关于 PFAS 与肺癌之间相关性的研究有限。只有一项研究证实，长期接触低剂量 PFOA 和 PFOS 可能导致肺癌细胞系表观遗传因子表达异常和低甲基化，通过激活细胞周期促进肺癌进展。在此，我们通过系统整合临床、动物、细胞和分子数据，报告了 PFOA 暴露对肺癌的潜在影响。迄今为止，大多数动物模型暴露于 mg/kg 水平的 PFOA，该浓度明显高于人类体内的浓度。然而，我们的研究重点是环境相关剂量，使动物血清中的 PFOA 水平与人类相似，并观察到了肿瘤促进作用。
从机制上讲，PFAS 在人群中被观察到甲基化和免疫抑制。有证据表明，癌细胞的机械特性赋予了几乎所有癌症进展阶段的有益特性。癌细胞的软化有助于提高其高干细胞性、转移潜能和免疫逃避能力。报告表明，ECM 衍生的机械和生化信号协调肌动蛋白动力学，调节细胞僵硬性。然而，人们对污染物在与肿瘤细胞机械重塑相关的化学信号传导中的作用知之甚少。在本研究的早期阶段，电子显微镜观察和细胞骨架染色试验显示，暴露于 PFOA 的癌细胞发生了显著的形态变化和明显的细胞骨架重排。细胞骨架重排与机械性能的变化有关，如以前的研究报告 。因此，我们假设 PFOA 暴露会影响肿瘤细胞的机械性能。
癌细胞软化可能源于质膜中丰富的胆固醇。更重要的是，它是由细胞基质分子 (如整合素和粘着斑) 和细胞间粘附分子 (如钙粘蛋白) 增强的机械转导驱动的。整合素是细胞粘附的关键跨膜受体，它将 ECM 连接到细胞骨架，介导细胞和细胞外环境之间的生化和机械信号。整合素促进的生物信号传导可促进癌症进展，包括肿瘤起始、增殖、侵袭和转移性微环境形成，使其成为新型治疗策略的靶点。我们的研究表明，PFOA 可以与整合素的细胞外配体相互作用，随后触发细胞骨架调节并改变细胞僵硬性，从而促进肿瘤进展。此外，在患者样本中验证了整合素与 PFOA 积累之间的关联。虽然核受体过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 通常被认为是 PFAS 的受体，但我们的研究提供了证据表明整合素也可能是 PFOA 的潜在靶点。
从机制上讲，FAK/PI3K/Akt 通路是整合素信号传导的主要下游通路 。我们的结果表明 FAK/PI3K/Akt 通路参与了 PFOA 与整合素之间的相互作用。作为人类癌症最常激活的驱动因素之一，研究表明，PI3K/Akt 通路的激活可通过增强癌细胞迁移、侵袭和转移来诱导癌症进展 。鉴于缺乏消除人体中 PFAS 的有效方法，最近的研究表明，针对整合素、肌动蛋白动力学和 PI3K 的特异性抑制剂可以阻止肿瘤侵袭和转移性定植。因此，基于 PFAS 与细胞相互作用的机制，开发针对 PFAS 暴露的保护策略代表了未来研究的一个有希望的领域。
总之，我们的工作揭示了 PFAS 的潜在危害，并揭示了它们通过细胞骨架和细胞力学调节对肺癌进展的影响。我们证明 PFOA 显着增强肺腺癌，即使是环境相关水平也会导致肺腺癌患者的不良临床结果。对潜在致癌性的机制见解。
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