作为近年最火热的测序技术，单细胞转录组分析在神经脑科学领域，如神经疾病研究、药物研发和治疗、药物靶点发现、新细胞亚型发现等，具有广泛的应用。而基迪奥拥有丰富的单细胞项目经验，且已有大量高分文章产出，详细可参考《来看看大佬们的最新单细胞文章怎么发！》、《如何使用单细胞助力医学研究？》等文章。
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案例1：单细胞多重染色质和RNA相互作用在老年人脑中的研究
发表期刊：Nature
发表时间：2024年3月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：人脑
DOI：10.1038/s41586-024-07239-w
本研究介绍了一种单细胞多组学核酸分析技术(MUSIC)，利用MUSIC技术分析了14例高龄人类额叶皮层组织样本，这些样本包括正常的老龄样本和阿尔兹海默症患者样本，发现了不同的皮质细胞类型和状态。研究发现单细胞染色质三维构象与其转录组“年龄”呈显著相关，还发现在女性神经细胞中, X染色体失活过程中XIST非编码RNA与X染色体之间存在极高的细胞异质性。总之，MUSIC技术为阐明复杂组织中单细胞内部分子网络的动态变化及其相互调控机制提供了强有力的分析工具。
图1. 人类额叶皮层转录组和染色质构象的单细胞图谱
案例2：单细胞测序揭示DNA损伤与修复在记忆形成中的作用
发表期刊：Nature
发表时间：2024年3月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：小鼠海马体
DOI：10.1038/s41586-024-07220-7
本研究揭示了神经元在记忆形成过程中，其DNA会经历断裂和修复的循环，这一过程伴随着炎症反应的发生。在记忆关键的大脑区域海马体中的神经元内，一些负责炎症反应的基因在训练后四天处于活跃状态。这表明，炎症反应在记忆形成中发挥着重要作用。此外，TLR9蛋白在海马体神经元中的活动与DNA断裂的修复抵抗相关。这些发现不仅为我们理解记忆如何在大脑中形成提供了新的思路，还可能对于研究神经退行性疾病如阿尔茨海默症提供的线索。
图2. 敲除Tlr9基因的海马体单细胞基因表达变化
案例3：APOE4/4与阿尔茨海默症小胶质细胞损伤性脂滴的关系
发表期刊：Nature
发表时间：2024年3月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：人脑
DOI：10.1038/s41586-024-07171-z
本研究通过对阿尔茨海默症（AD）患者的脑组织进行单核RNA测序，确定了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态，ACSL1阳性小胶质细胞在具有APOE4/4基因型的阿尔茨海默症患者中最为丰富。结果表明，小胶质细胞脂滴积聚的阿尔茨海默症遗传危险因素和神经毒性小胶质细胞衍生因子之间存在联系，这可能为阿尔茨海默病提供治疗策略。
图3. AD小胶质细胞具有由ACSL1定义脂质转录状态
案例4：老化和精神分裂症中神经元-星形胶质细胞协同程序下降
发表期刊：Nature
发表时间：2024年3月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：人脑
DOI：10.1038/s41586-024-07109-5
本研究通过分析191人死后脑组织中100多万个细胞的基因表达，发现在精神分裂症患者和未患精神分裂症的老年人中，星形胶质细胞和神经元的脑细胞类型减少了支持神经元之间的突触的基因表达。还发现这两种细胞类型中的基因表达发生了紧密同步的变化，即当神经元减少与突触有关的某些基因的表达时，星形胶质细胞也同样改变了支持突触的一组不同基因的表达。作者将这一系列协调变化称为SNAP（Synaptic Neuron and Astrocyte Program），即使是健康的年轻人，他们的神经元和星形胶质细胞中 SNAP 基因的表达也总是以协调的方式增加或减少。
图4. 精神分裂症和衰老常见的协同多细胞基因表达变化的鉴定
案例5：多感官伽马刺激促进淋巴系统清除淀粉样蛋白
发表期刊：Nature
发表时间：2024年2月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：小鼠皮质
DOI：10.1038/s41586-024-07132-6
本研究发现多感官伽马刺激能有效促进淋巴脑脊液系统的功能，加速淀粉样蛋白在阿尔茨海默病模型中的清除。这一突破性成果为阿尔茨海默病的治疗提供了全新的视角，尤其是在非药物治疗领域。同时也揭示了淋巴脑脊液系统在神经退行性疾病中的重要作用，强调了创新治疗方法的必要性。未来的研究可进一步探索多感官伽马刺激在临床应用中的可能性，以及如何将其与现有治疗方法相结合，为患者带来更多样的治疗方案。
图5. snRNA-seq揭示γ刺激后小鼠皮质星形胶质细胞膜运输的变化
案例6：单细胞测序揭示神经退行性疾病新靶点NPTX2
发表期刊：Nature
发表时间：2024年2月
技术策略：scRNA-seq
影响因子：50.5
物种样本：人脑
DOI：10.1038/s41586-024-07042-7
TDP-43（TAR DNA binding protein-43）是一种多功能的 DNA 和 RNA 结合蛋白，其在正常生理状态下能够参与到包括 RNA 代谢调节、蛋白质质量控制系统和线粒体质量控制系统等多项功能之中。研究证实神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTLD）和阿尔茨海默病（AD）等与 TDP-43 蛋白相关，然而这些疾病背后的致病机制与 TDP-43 蛋白之间的关联并不明确。
本研究创建了一种新型神经细胞培养模型iNet，其源自于人类诱导多能干细胞（iPSC）。根据 scRNA-seq 数据，该神经模型中包含了转录成熟、与脑类器官相似的神经元和神经胶质细胞。研究结果表明，这两种疾病中的神经元病变与一种名为 NPTX2 的蛋白质过量相关，而这一现象是由 TDP-43 功能障碍所引发。研究者通过进一步试验表明，通过降低 NPTX2 水平有助于改善神经退行性病变。该结果或将为 ALS 和 FTLD 的相关药物研发铺平道路。
图6. iNets部分类似于类脑器官
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