FAME试验[1-2]表明，在稳定型缺血性心脏病患者中，与仅通过血管造影选择病变相比，采用血流储备分数（FFR）指导的策略来识别需要经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的血流动力学显著病变，可以安全地推迟低风险病变的血运重建，并减少手术次数和未来因不稳定型心绞痛或心肌梗死（MI）导致的紧急血运重建率。
FAME 2试验[3-4]扩展了这些发现，并证明在FFR异常的病变中推迟PCI会导致进展性缺血性症状、不稳定型心绞痛和MI的发生率很高。在1~2年内进行血运重建，这些结果可以通过PCI来预防[1-4]。
尽管FFR可以识别出可能产生缺血相关症状的血流动力学显著病变，但不太清楚为什么FFR可能预测斑块破裂和冠状动脉血栓形成导致的急性冠状动脉综合征（ACS）的后续风险，这通常是由具有不同组织学特征的富含脂质的斑块引起的[5-13]。这些观察促使我们探索易损性斑块特征及其生理特性是否相关，从而在FFR可检测到的病变范围内产生相关的压力梯度。
01.
管腔狭窄和FFR
缺血的严重程度最好定义为相对于心肌需求的氧气供应不足。评估缺血最广泛使用的测试是心肌灌注成像（MPI）（非侵入性）和FFR（侵入性）。MPI和FFR使用受影响血管中的异常血流作为缺血的替代标志。反过来，这种异常的血流与血管在压力下相对或完全无法扩张有关。尽管检测到缺血可能表明严重的心外膜冠状动脉狭窄[14]，但这种关联并不完美[2,15-16]。一些严重狭窄的病变可能不会导致可检测到的缺血（无缺血的狭窄[SWOI]），而其他仅轻度至中度血管造影狭窄的病变则可能诱发缺血（无明显狭窄的缺血[IWOS]）[17]。
在FAME研究中[1,18]，超过三分之一的血管造影直径狭窄为50%~70%的病变显示FFR为0.80或更低，而五分之一的造影直径狭窄为71%~90%的病变显示的FFR大于0.80（SWOI）。在一项针对1000名患者1 129处冠状动脉病变的单独前瞻性研究中，15处超过一半的血管造影直径狭窄大于50%的病变FFR大于0.80，而7处血管造影直径狭窄小于50%的病变中有1处FFR为0.80或更低（IWOS）（图1）。在管腔狭窄50%~70%的病变中，大约一半的FFR为0.80或更低，而另一半的血流灌注分数正常，没有病变特异性缺血。这些观察结果强调了识别可能导致诱导性缺血的管腔狭窄以外因素的重要性。
图1示：冠状动脉狭窄程度、FFR和潜在病理特征
一些IWOS病例可能是由于弥漫性疾病或其他人为因素导致血管造影无法准确区分真正的病变严重程度[19]。微血管疾病可能导致诱导性缺血，这可以通过MPI异常发现或在没有严重心外膜冠状动脉狭窄的情况下冠状动脉血流储备异常来检测，这解释了一些IWOS的病例。
然而，与冠状动脉血流储备不同，FFR来自血管舒张剂诱导的最大冠状动脉流量的心外膜压力梯度，不包括微循环阻力。因此，FFR在很大程度上与基础血流和微循环状态或全身血流动力学的变化无关[20]，微血管疾病不能解释FFR阳性的IWOS。另一方面，一些MPI验证的SWOI病例可能是由于病变长度短、通过侧支血管形成的动脉供应冗余以及病变动脉供应的心肌区域有限造成的。
关于FFR，病变长度、分叉、出口角、参考血管大小和相对于供应区域的绝对流量等特征在确定充血的局灶性血流动力学反应方面很重要，这可能解释了心外膜管腔狭窄与病变基于FFR的生理意义之间的差异[21-22]。无论原因如何，血管造影都被认为是评估心外膜冠状动脉狭窄缺血潜力的次优方法。
02.
斑块形态和FFR
尽管上述因素在某些情况下解释了IWOS和SWOI，但它们并不能解释许多其他情况下的差异。
最近的报告将富脂斑块的存在与FFR验证的缺血的存在联系起来，证明缺血与管腔狭窄程度无关[23-24]。在一项血管内超声检查（IVUS）和FFR在血管造影直径狭窄50%~70%的冠状动脉中同时进行的研究中[25]，只有富脂斑块类型与血流储备比率降低相关；在越来越大的坏死核心中，FFR同时降低。这些结果在一项针对252名接受冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）、基于计算机断层扫描的FFR评估以及侵入性血管造影和FFR评价的患者的407处冠状动脉病变的更大研究中得到了证实[23]。在多变量分析中发现，无论狭窄程度如何，大斑块体积、大低衰减斑块体积和较高的阳性重塑指数的存在都强烈预示着FFR的降低。据报道，具有正重塑指数（称为2特征-阳性斑块[2FPP]）的低衰减斑块（被认为是坏死核心的CTA替代物）与主要不良冠状动脉事件有关[5,26]。
在另一项最近对484支冠状动脉的研究中[24]，对冠状动脉CTA定义的斑块特征和管腔狭窄以及CTA与侵入性血管造影和侵入性FFR评估的FFR进行了比较，结果显示，大的低衰减斑（CTA上体积>30 mm3）构成了预测侵入性血流灌注分数的最强病变特征。在同时进行CTA和MPI的研究中[23,27]，2FPP的存在与总心肌缺血负荷的5%以上有关，相反，严重缺血的存在对检测2FPP具有很高的阳性预测价值。引起严重缺血的斑块和未引起严重缺血斑块之间的管腔狭窄程度没有差异；两者均显示平均管腔狭窄率为75%[27]。
因此，富含脂质、正向重塑的大斑块（即2FPP），而不仅仅是狭窄严重程度，都表明极有可能造成心肌缺血。
图2示:高危斑块主要有四点:“1、管腔明显的正性重构；2、低密度斑块（CT值<30Hu的坏死核心）；3、点状钙化（斑块最大径＜3 mm）；4、餐巾环征。”
大坏死核心和低FFR（独立于管腔狭窄）之间的这种关联不能用目前公认的生理损伤严重程度的决定因素来解释。
FFR被认为是通过腺苷给药最大限度地扩张远端小动脉床来测量冠状动脉狭窄的净生理效应。尽管在没有严重狭窄（IWOS）的情况下FFR降低不能用腺苷介导的小动脉扩张来解释，但硝酸甘油（总是在腺苷给药前给予）可能不会在含有大坏死核心的斑块部位引起扩张，并伴有腔外扩张和正性重塑。如果富含脂质的斑块与狭窄血管段局部无法扩张到与其余血管相同的程度有关[可能是由于类似于正性格氏（glagovian）重构[28]的最大拉伸血管]，结果将是最大充血时的相对压降。这一过程可能是一些无法解释的IWOS病例的基础。另一方面，没有大坏死核心和没有向外拉伸血管的管腔狭窄斑块（例如纤维化或纤维钙化斑块）可能保留局部血管舒张潜力，并至少部分解释SWOI[29-31]。如果这种解释是有效的，那么没有缺血可能表明存在保留的血管舒张能力，这也可能表明斑块不太可能包含大坏死核心。
局部氧化应激和血管炎症也被认为会导致血管舒张能力受损[30-31]。富含脂质的坏死核心是易损斑块的标志，会造成局部氧化应激[32]，因此可能起到一定作用[17]。斑块成分（IVUS射频光谱分析确定的纤维、纤维脂肪、脂肪或钙化）与乙酰胆碱激发评估的局部心外膜冠状动脉的血管舒张潜力之间的关系表明，只有坏死核心的存在与血管舒张反应受损有关[29]。
03.
FFR和随后的临床事件
在过去的十年中，识别冠状动脉病变的血流动力学意义变得越来越重要。FAME和FAME 2研究表明，FFR指导下的血运重建优于血管造影指导治疗和最佳药物治疗（OMT）[1,4]。在FAME试验中[1]，与血管造影指导治疗相比，FFR指导治疗在1年和2年内主要不良心脏事件发生率的降低是由MI发生率的显著降低和紧急血运重建的需要所驱动的[1-2]。
FAME研究还表明，与血管造影驱动的治疗相比，FFR指导的策略将MI的可能性降低了三分之一（6.1%对9.9%），并将MI情况下的紧急血运重建降低了五分之二（7.3%对12.7%）。
在FAME 2试验中，与PCI相比，延迟对FFR≤0.80的狭窄病变进行PCI会导致更高的紧急血运重建率（16.0%对4.0%）和术后死亡或MI率（8.2%对6.5%）[3-4]。在该研究中[3-4]，结果的主要差异在于OMT组需要紧急血运重塑。因此，目前认为所有FFR阳性病变都应进行血运重建治疗。
然而，在FAME 2研究中，两组的死亡率和MI率没有显著差异[4]；单独使用OMT治疗的FFR阳性病变在2年内死亡或MI的几率为8.2%，而OMT组为6.5%。因此，我们可以从这些观察中得出结论：①FFR阴性的病变可以单独用OMT安全治疗，②尽管FFR阳性的病变在未来发生事件的风险更高，但是否所有FFR正性病变都需要血运重建尚不清楚。
图3A示：FFR指导下的治疗
图3B示：FFR指导下的治疗
在FAME和FAME 2中，基于FFR的策略降低了MI（以及死亡或MI的复合结局）的发生率，特别是在术后阶段，并降低了新发ACS的发生率。这一结果提出了一个重要问题。尽管FFR可以识别可能产生缺血相关症状的血流动力学显著病变，但FFR如何预测通常由斑块破裂和冠状动脉血栓形成引起的ACS和MI的可能性？
04.
斑块形态:FFR与临床结果之间的联系？
在FAME试验中检查不同类型狭窄的结果，可以就其可能的潜在组成提出假设。如前所述，具有大坏死核心的斑块应预测缺血和ACS。相反，尽管管腔狭窄，但缺血的缺失（反映了血管舒张能力或SWOI的保留）表明斑块没有大的坏死核心。这一发现表明，缺血可能是存在具有大坏死核心的阳性重塑斑块的敏感但非特异性的替代物，而缺乏缺血表明不存在具有正常血管舒张反应的富含脂质的斑块[27]。因此，在FAME试验中，在血管造影狭窄严重程度为71%~90%的104个病变中，FFR大于0.80可能表明该亚组中不存在携带大坏死核心2FPP的大坏死核心。相反，FFR为0.80或更低的218个中度管腔狭窄斑块（血管造影显示为50%~70%）可能表明存在大体积2FPP或更长的病变，其严重程度无法通过血管造影准确确定。
由于FFR异常表明存在非常严重的狭窄或脂质负荷大的斑块，或两者兼而有之，因此用PCI所有FFR阳性的狭窄将导致大多数斑块的血运重建，这些斑块具有易损性，与管腔狭窄程度无关。另一方面，仅用OMT治疗FFR正常的所有狭窄似乎是安全的，因为此类狭窄几乎没有富含脂质的2FPP。Motoyama等[26]的研究表明，2FPP与最高的事件发生率（27个月22.5%）相关；事件更有可能发生在体积较大、坏死核心较大、正重塑指数较高的患者中。这种更严重的2FPP可能与局部血管舒张能力受损有关，可能会导致缺血或FFR阳性。在Motoyama等[33]的研究中，26个没有阳性重塑指数或低衰减斑块的斑块的事件发生率非常低（27个月内<0.5%）。在随后的一项研究中，对这些患者的长期随访表明，富含脂质的2FPP阳性重塑狭窄的10年事件率比没有2FPP的管腔狭窄病变高9倍。同样，PROSPECT研究中提供区域观察以研究事件预测因素的OMT治疗患者中，3年内发生的13起ACS事件仅发生在1 650个斑块中的5个（0.3%），这些斑块通过IVUS观察的斑块负荷小于70%，管腔面积大于4.0mm2，没有薄帽纤维粥样斑块。
因此，我们建议FFR指导治疗的益处基于局部血管舒张剂储备与斑块易损性特征的关联，即血管重塑的程度、斑块体积和坏死核心的大小。因此，FFR能够间接识别斑块破裂和冠状动脉血栓形成风险较低的病变，这些病变可以单独用OMT有效治疗，同时还可以识别未来ACS风险较高的大多数病变，以及因极端管腔损伤而产生不可接受程度心绞痛的病变。
05.
结 论
正常的血管舒张能力是充血期间没有明显压力降低的先决条件。因此，FFR正常的冠状动脉狭窄患者出现具有高风险特征斑块的可能性较低。这一发现使FFR成为检测相当大的易损斑块的可靠工具，与管腔狭窄的严重程度无关。因此，与血管造影引导方法相比，将FFR阴性病变推迟到OMT是安全的，可以避免不必要的血运重建和支架手术，减少围手术期并发症，并减少晚期支架相关事件(血栓形成和再狭窄)。
从本质上讲，FFR可以被视为一个安全检查站，防止大多数具有易损特征的斑块没有被发现。与单独使用任何一种策略相比，将缺血检测（如MPI和侵入性或非侵入性FFR）与斑块成分评估（如CTA、IVUS和光学相干断层扫描）相结合，以指导血运重建决策，可能会进一步改善风险分层和患者预后。
随着评估斑块成分的工具得到前瞻性验证，可以预测随后的重大不良心脏事件，这在PROSPECT研究中通过射频IVUS得到了证实，未来应进行13项试验，比较单独使用FFR与单独评估斑块成分与联合方法在指导稳定型冠状动脉疾病患者和稳定型ACS患者的血运重建决策方面的效用。
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声明：本文为原创内容，作者郑刚（泰达国际心血管病医院，天津300457），以上仅代表作者本人观点，仅用于学习交流，版权归原作者所有。
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