JAMA Network Open｜环境毒物暴露与抑郁症

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抑郁症是世界卫生组织精神卫生差距行动规划所涵盖的主要疾病之一，全球约3.8%的人口受抑郁症影响。因此，确定抑郁症的可改变危险因素是至关重要的。其中，环境暴露物可以对精神疾病产生复杂的、多方面的、相互关联的影响。

先前研究集中于使用先验知识来评估单一类别暴露与抑郁症之间的关联，如挥发性有机化合物（VOCs）、金属和多环芳烃（PAHs）。然而，这种方法存在一定局限性。例如，一些单独研究的抑郁症相关毒物，在与其他毒物联合研究时可能不具有临床相关性。暴露组研究提供了一个科学框架，用于揭示暴露与各种化合物的生物学后果，从而避免选择性报告和共同暴露混杂效应。迄今为止，暴露组研究已经揭示了多种行为和社会因素对抑郁症的影响，而关于环境毒物与抑郁症的关联研究仍非常有限。此外，受样本量和缺乏广泛的环境暴露测量的限制，全面的环境暴露分析对于研究毒物与抑郁症的关系来说至关重要。

另外，先前研究发现炎症通路的激活是抑郁症发病的关键机制之一，并揭示了几种抑郁症相关炎症生物标志物，如白细胞总数（WBCs）和C反应蛋白（CRP）。炎症可能是环境毒物与抑郁症之间的关键联系，然而对于多元中介分析方法还存在局限，其中涉及高维中介、固定协方差和分组结构的毒物等。因此，需要高维中介分析方法来运行涵盖多种暴露类别的中介分析。

基于无假设方法，本研究使用国家健康与营养调查（NHANES）数据进行暴露组学分析，全面探索美国成年人中环境毒物暴露与抑郁症之间的关系。

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1.研究人群：

本研究纳入NHANES 2013-2016两轮调查中的3427名成年参与者，并完成环境毒物测量和PHQ-9问卷调查。

2.结局定义：

PHQ-9是一种结合了《精神障碍诊断与统计手册》的抑郁症筛查工具，用于确定过去两周内抑郁症状的发生频率。根据每个问题的回答定义为0-3分（“没有”、“几天”、“超过一半天数”和“几乎每天”），总分为每个问题得分的加和，即0-27分。本研究根据总分对参与者的抑郁等级进行四分类：无症状（0-4分）、轻度（5-9分）、中度（10-14分）、较为严重（15-19分）和严重（20-27分）。主分析将总分大于5分的参与者定义为抑郁症，在敏感性分析中分别将大于10分和大于15分的参与者定义为抑郁症。

3.暴露定义：

暴露变量预处理：1）如果某毒物的数值有超过90%的参与者低于检测限，或超过40%的参与者缺失，则将该毒物排除；2）如果某毒物有超过30%的参与者低于检测限，则将该毒物转换为二分类变量（即设置为0）；3）其他情况下，将毒物进行Ln转换。通过收集参与者的血液和尿液，共测量13类89种环境毒物。具体来说，环境毒物通过测量血红蛋白加和物的活性有机化合物，如丙烯酰胺、环氧丙酰胺、环氧乙烷和甲醛，或分析尿液中的无机元素和金属。排除数据缺失和低于LLOD的物质后，最终分析纳入10类62种环境毒物。血红蛋白加和物的浓度表示为每毫克血红蛋白的数量，并在模型中校正血红蛋白浓度。尿液环境毒物校正尿肌酐浓度来调整尿液稀释。

4.统计学分析：

使用两种暴露组关联分析方法：1）全暴露组关联分析（ExWAS），探索每种环境毒物对抑郁症的影响。ExWAS的基本原理是对所有暴露变量和结局变量拟合独立的线性回归模型，再对P值进行校正（如BH校正）。可用火山图或曼哈顿图展示结果。2）删除-替换-增加（DSA）算法，探索全部环境毒物对抑郁症的影响。DSA是一种基于交叉验证和最小RMSE的变量选择方法，具有高灵敏度和低错误发现率的特点。敏感性分析包括更换不同的PHQ-9截断点（10分和15分），以及使用未插补和未剔除环境毒物极端值的分析。

使用两种中介分析方法，使用total WBC作为全身炎症的替代指标，探索其在环境毒物暴露与抑郁症之间的中介效应：1）单向成对中介；2）暴露降维成对中介，通过构建暴露类别风险评分（ERS）来降低暴露变量的维度，以此减少中介模型的数量。另外，还进行了反向中介分析以排除反向中介效应。

以上模型纳入的协变量包括性别、年龄、种族和西班牙裔、教育水平、家庭收入与贫困比例（PIR）、BMI、睡眠时间、酒精摄入量、eGFR、样本收集时间、6个月的调查周期和调查年份。

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1.基线特征：

在3427名参与者中，男性1692人（49.4%），女性1735人（50.6%），65岁以下2683人（78.3%），65岁及以上744人（21.7%）。2013-2014年调查期间，1754名参与者中有427人诊断为抑郁症（24.3%），2015-2016年调查期间，1673名参与者中有412人诊断为抑郁症（24.6%），3427名参与者中的总抑郁症人数为839人（24.5%）。数据插补前后基线特征相似。

在最终纳入分析的62种环境毒物中，有12种毒物由于检出率较低，将其进行二分类。剩余毒物进行Ln转换以近似正态分布后纳入分析。所有毒物的相关系数在-0.227~0.988之间，大部分毒物的相关系数小于0.8。

2.ExWAS分析和DSA算法结果：

调整协变量后，ExWAS结果表明6类27种环境毒物与抑郁症呈正相关，包括丙烯酰胺和甘油酰胺、环氧乙烷、金属（2种）、尼古丁代谢物（3种）、多环芳烃（6种）和VOCs（14种）。其中检测到MHBMA2（二分类，一种VOCs）的参与者的抑郁症风险是未检测到的参与者的1.74倍（95%, 1.38-2.18）。另外，TNE-2和总羟基可替宁（尼古丁代谢物）浓度每增加一个IQR，抑郁症风险分别增加42%（95%CI, 26%-59%）和41%（95%, 26%-59%）。

DSA算法结果表明，TNE-2（尼古丁代谢物）和CEMA（VOCs）是抑郁症患病的关键因素。

3.年龄性别分层结果：

与女性和65岁及以上亚组相比，在男性（20种）和65岁及以上（23种）亚组的参与者中，与抑郁症相关的环境毒物种类更多，尤其是尼古丁代谢物和VOCs。

4.敏感性分析结果：

当以PHQ-9得分10分为截断值时，共有7类23种环境毒物与抑郁症相关；当以PHQ-9得分为15分为截断值时，共有3类8种环境毒物与抑郁症相关。无论截断值如何变换，其中2类4种环境毒物（包括尼古丁代谢物和铊）始终与抑郁症相关。值得注意的是，个别环境毒物（如铊和砷胆碱）增大截断值时与抑郁症风险呈负相关。此外，MHBMA2始终与抑郁症风险呈正相关。

对未插补和未排除环境毒物极端值的参与者进行ExWAS分析，分别有6类29种和6类28种环境毒物与抑郁症风险相关。

5.中介分析结果：

在单向成对中介分析中，total WBC在33种环境毒物与抑郁症的关联中存在中介作用，在17个中介占比有意义的模型中，total WBC介导了5%-19%的关联。反向中介分析中，total WBC在31种环境毒物与抑郁症的反向关联中存在中介作用。但当把P值根据0.05/50进行校正（Bonferroni校正）后，正向中介模型有9个仍然具有统计学意义，而反向中介没有。

在暴露降维中介分析中，total WBC在四类ERS（尼古丁代谢物、VOC代谢物、PAHs和金属）与抑郁症的关联中存在中介作用。

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